Understanding brain tumours in children

Hereditary genetic defect destabilises protein production

This is a joint press release from EMBL, the Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg (KiTZ), and the German Cancer Consortium.

The causes of 40 percent of all cases of certain medulloblastomas – dangerous brain tumours affecting children – are hereditary. These are the findings of a recent genetic analysis carried out by scientists from the European Molecular Biology Laboratory (EMBL) and numerous colleagues around the world. A genetic defect that occurs in 15 percent of these children plays a key role by destabilising the production of proteins. The researchers suspect that protein metabolism defects could be a previously underestimated cause of other types of cancer. The results have been published on 1 April in the scientific journal Nature.

Medulloblastomas are among the most common malignant brain tumours affecting children. They spread from the cerebellum to the surrounding tissue and can also spread to other parts of the central nervous system via the cerebrospinal fluid. Because these tumours grow rapidly, physicians do not have much time to find a suitable treatment.

Researchers from EMBL, together with colleagues from Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg (KiTZ), the German Cancer Consortium, and St. Jude Children’s Research Hospital have conducted the most comprehensive medulloblastoma-related genetic investigation to date. “We analysed the genome and tumour genome of 800 children, adolescents, and adults with medulloblastoma and compared the genetic data with data from healthy individuals,” explains lead author Dr. Sebastian Waszak, an EMBL postdoc at the time of the study; now a group leader at Centre for Molecular Medicine Norway – one of the nodes of the Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine.

In characterising the molecular properties of medulloblastoma, the scientists hope to be able to recommend other treatment options besides standard therapies, and to develop new therapies with a focus on the mode of action. In analysing the healthy and mutated genome, they came across a particularly striking hereditary difference in children and young people with brain tumours in the so-called Sonic Hedgehog medulloblastoma subgroup.

A hereditary genetic defect in 15 percent of cases meant that tumours were no longer able to produce the elongator complex protein 1 (ELP1). This protein is involved in ensuring that other proteins are properly assembled and folded in line with the genetic code. The latest findings show that, without ELP1, much of the protein production in tumours is disturbed: “The assembly and folding of larger proteins in particular does not function properly any more, and the accumulation of these non-functioning or malfunctioning proteins places the cells under permanent stress,” says KiTZ Director Dr. Stefan Pfister. “Hundreds of proteins are misregulated in this way, including proteins that are important for nerve cell development.”

By analysing the genomes of some of the parents and grandparents of study participants, the researchers also established that this novel genetic disease is hereditary. “That makes this the most common congenital genetic defect associated with medulloblastoma to date,” says Dr. Jan Korbel, a co-author of the study and group leader at EMBL Heidelberg. Sebastian Waszak, now a group leader at the Norwegian node of the Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine, adds: “The latest results show that around 40 percent of children and young people who suffer from this subtype of medulloblastoma have a congenital genetic predisposition for it. That is a much higher proportion than we had assumed.” Identifying hereditary causes of cancer in advance can help to make the right therapeutic decision and can reduce the risk of relapse in children. “For example, in the case of a hereditary predisposition for DNA breaks, certain chemotherapies or radiotherapy can lead to secondary tumours. In such cases, the first disease should not be treated too aggressively,” says Stefan Pfister.

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Gehirntumore in Kindern verstehen

Erblicher Gendefekt bringt die Eiweißregulation aus dem Gleichgewicht

Bei einem bestimmten Typ von Medulloblastomen – gefährlichen Hirntumoren bei Kindern – sind die Ursachen in 40 Prozent aller Fälle angeboren. Dies sind die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten genetischen Analyse, die von Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) und zahlreichen Kollegen aus aller Welt durchgeführt wurde. Eine besondere Rolle spielt dabei ein genetischer Defekt, der bei 15 Prozent dieser Kinder auftritt und dazu führt, dass die Produktion und der Abbau von Eiweißen aus dem Gleichgewicht geraten. Die Wissenschaftler vermuten jetzt, dass Störungen im Proteinhaushalt eine bislang unterschätzte Ursache auch bei anderen Tumorarten sein könnten. Die Ergebnisse wurden am 1. April in der wissenschaftlichen Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Das Medulloblastom gehört zu den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Kindern. Sie breiten sich vom Kleinhirn auf das umgebende Gewebe aus und können sich die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit auch auf andere Teile des Zentralnervensystems streuen. Da diese Tumore schnell wachsen, bleibt den Ärzten nicht viel Zeit, um eine geeignete Behandlung zu finden.

Forscher des EMBL führten zusammen mit Kollegen des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebskonsortiums und des St. Jude Children’s Research Hospital die bisher umfassendste genetische Untersuchung zum Medulloblastom durch. “Wir haben das Genom und das Tumorgenom von 800 Heranwachsenden und Erwachsenen mit Medulloblastom analysiert und die genetischen Daten mit den Daten von gesunden Personen verglichen”, erklärt der Hauptautor Dr. Sebastian Waszak vom EMBL, der auch am vom EMBL geleiteten Pan-Cancer-Projekt beteiligt war.

Mit der Charakterisierung der molekularen Eigenschaften des Medulloblastoms hoffen sie, neben den Standardtherapien auch andere Behandlungsoptionen empfehlen zu können und neue Therapien mit Schwerpunkt auf der Wirkungsweise zu entwickeln.  Bei der Analyse des gesunden und mutierten Genoms stießen sie bei Kindern und Jugendlichen mit Hirntumoren in der so genannten Schalligel-Medulloblastom-Untergruppe auf einen besonders auffälligen erblichen Unterschied.

Ein vererbter Gendefekt führte in 15 Prozent der Fälle dazu, dass die Tumore nicht mehr in der Lage waren, das Elongatorkomplex-Protein 1 (ELP1) zu produzieren. Dieses Protein hilft dabei, dass andere Proteine entsprechend dem genetischen Code richtig zusammengesetzt und gefaltet werden. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass ohne ELP1 ein Großteil der Proteinproduktion in Tumoren gestört ist. „Besonders der Zusammenbau und die Faltung größerer Proteine funktioniert nicht mehr richtig und die Anhäufung dieser funktionslosen oder funktionsveränderten Proteine setzt die Zelle permanent unter Stress,“ sagt KiTZ-Leiter Dr. Stefan Pfister. „Etwa Hunderte von Eiweißen sind auf diese Weise fehlreguliert, darunter auch Proteine, die für die Nervenzell-Entwicklung wichtig sind.“

Durch die Analyse des Genoms einiger Eltern und Großeltern stellten die Forscher auch fest, dass diese neuartige genetische Krankheit vererbbar ist. „Damit ist dies der bislang häufigste angeborene Gendefekt, der mit dem Medulloblastom in Zusammenhang gebracht werden konnte,“ sagt Dr. Jan Korbel, Mitautor der Studie und Gruppenleiter am EMBL Heidelberg. Sebastian Waszak, jetzt Gruppenleiter am norwegischen Knotenpunkt der Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine, fügt hinzu: „Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass etwa 40 Prozent der Kinder und Jugendlichen, die an einem Medulloblastom dieses Subtyps leiden, eine angeborene genetische Veranlagung dafür haben. Das ist deutlich höher, als wir bislang vermutet hatten.“

Die frühzeitige Identifizierung der erblichen Krebsursachen kann helfen, die richtige therapeutische Entscheidung zu treffen und das Risiko eines Rückfalls bei Kindern zu verringern. „Beispielsweise können bei einer erblichen Veranlagung zu DNA-Brüchen, bestimmte Chemotherapien oder Strahlentherapie zu Sekundärtumoren führen. In solchen Fällen sollte man die erste Erkrankung nicht zu aggressiv behandelt,“ sagt Stefan Pfister.

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