A new study from the Bhogaraju Group at EMBL Grenoble reveals how the cancer-promoting MAGE family of proteins bind to their targets, aiding the development of anti-cancer drugs that target these proteins
The new study demonstrates the structural basis of the interaction between cancer-promoting proteins MAGEA4 (green) and RAD18 (blue). Credit: Isabel Romero Calvo/EMBL
By Simonne Griffith-Jones, Predoctoral Fellow, EMBL Grenoble
Summary
The protein MAGEA4 contributes to cancer survival by preventing the degradation of a cancer-promoting protein called RAD18, which is implicated in resistance to certain kinds of chemotherapy and radiotherapy.
Researchers from the Bhogaraju group at EMBL Grenoble have studied the structure of the MAGEA4-RAD18 complex and identified a hotspot that is necessary for this interaction.
The structural insights gained from this study could help in the design of anti-cancer therapeutics targeted towards preventing the binding of RAD18 to its partner proteins.
Researchers from the Bhogaraju Group at EMBL Grenoble have gained new insights into how a cancer-relevant family of proteins bind their targets. The results of the study, published in The EMBO Journal, could potentially help in the development of drugs against certain chemotherapy- and radiotherapy-resistant cancers.
The Melanoma Antigen Gene (MAGE) family consists of more than 40 proteins in humans, most of which are only present in the testes under healthy conditions. However, in many cancers, these proteins are found in high levels in tissues where they are not usually expressed and are believed to play a role in promoting cancer progression.
One such MAGE protein – MAGEA4 – is known to interact with RAD18, a protein known to be abundant in some cancer cells. The latter is part of the molecular machinery that helps the cell repair damage to its DNA. High levels of RAD18 are responsible for the resistance of several cancers to genotoxic (DNA-damaging) chemotherapy or radiotherapy.
RAD18 functions by attaching little molecular tags – called ubiquitin – to different proteins. This tag, like a postal stamp, tells the cell what the fate of that protein would be. RAD18 can also attach this tag to itself – a process called autoubiquitination. This targets it for degradation, i.e. tells the cell to get rid of excess levels of this protein.
The Bhogaraju Group at EMBL Grenoble uses structural and cell biology-based approaches to study such ubiquitin-based pathways in normal physiology and disease. The team, in collaboration with the Hennig Group at EMBL Heidelberg, decided to look more deeply into the interaction between the proteins MAGEA4 and RAD18, using AlphaFold, an artificial-intelligence based tool that allows scientists to predict the structure of proteins.
The team, which included Bhogaraju Group PhD student Simonne Griffith-Jones and postdoc Urbi Mukhopadhyay, found that MAGEA4 has a groove that can bind a section of the RAD18 protein, which prevents the latter from attaching ubiquitin groups to itself and subsequently getting degraded.
Interestingly, the researchers could use a short synthetic protein fragment, mimicking the part of RAD18 that binds the groove in MAGEA4, to block the interaction between the two proteins. This could potentially pave the way for the design of drugs that target this complex and prevent RAD18 build-up within cancer cells.
The researchers also found a very similar groove in another MAGE family protein, which is used to regulate a different cancer-promoting protein. They believe this groove may be a general feature of the MAGE family, used to mediate binding to cancer-relevant proteins.
In addition to the groove, the scientists also observed that two parts within the RAD18 protein interact with each other, which helps it attach the ubiquitin tag to a protein which promotes cancer cell survival. They could block this function using genetic strategies, implying that future drugs designed to block this interaction could potentially re-sensitise cancer cells which have gained resistance to chemotherapies or radiotherapies.
“We are excited with these data because our findings seem to be applicable to many MAGEs opening a gateway into targeting MAGEs which drive cancers,” said Sagar Bhogaraju, Group Leader at EMBL Grenoble.“We are currently working on developing methods to screen compounds that bind the newly discovered hotspot of MAGEs.”
Étudier la relation entre les protéines favorisant le développement de cancers
Une nouvelle étude du groupe de recherche de Sagar Bhogaraju à l’EMBL Grenoble révèle comment les protéines de la famille MAGE, qui contribuent au développement de cancers, se lient à leurs cibles. Cette découverte faciliterait la mise au point de médicaments anticancéreux ciblant ces protéines
Résumé
La protéine MAGEA4 contribue à la survie de cancers en empêchant la dégradation d’une protéine promotrice du cancer appelée RAD18, qui est impliquée dans la résistance à certains types de chimiothérapie et de radiothérapie.
Des chercheurs du groupe Bhogaraju de l’EMBL Grenoble ont étudié la structure du complexe MAGEA4-RAD18 et ont identifié un point critique nécessaire à cette interaction.
Les connaissances structurelles acquises grâce à cette étude pourraient contribuer à la conception de traitements anticancéreux visant à empêcher la liaison de RAD18 à ses protéines partenaires.
Des chercheurs du groupe de Sagar Bhogaraju de l’EMBL Grenoble ont acquis de nouvelles connaissances sur la manière dont une famille de protéines impliquées dans le développement de cancers se lie à leurs cibles. Les résultats de l’étude, publiés dans TheEMBO Journal, pourraient potentiellement aider au développement de médicaments contre certains cancers résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie.
La famille Melanoma Antigen Gene (MAGE) comprend plus de 40 protéines chez l’homme, dont la plupart ne se trouvent que dans les testicules sains. Cependant, dans de nombreux cancers, ces protéines sont présentes en grande quantité dans des tissus où elles ne sont pas habituellement exprimées. Celles-ci joueraient donc un rôle favorisant la progression de cancers.
L’une de ces protéines MAGE (MAGEA4) est connue pour interagir avec RAD18, une protéine que l’on trouve en grande quantité dans certaines cellules cancéreuses. Cette dernière fait partie de la machinerie moléculaire qui aide la cellule à réparer les dommages causés à son ADN. Des niveaux élevés de RAD18 sont responsables de la résistance de plusieurs cancers à la chimiothérapie ou à la radiothérapie génotoxique (qui endommage l’ADN).
La protéine RAD18 fonctionne en attachant de petites étiquettes moléculaires – appelées ubiquitine – à différentes protéines. Cette étiquette, tel un timbre postal, indique à la cellule le sort qui sera réservé à une protéine. RAD18 peut également attacher cette étiquette à elle-même – un processus appelé auto-ubiquitination. Ce processus la conduit à être dégradée, c’est-à-dire qu’il indique à la cellule qu’elle doit se débarrasser des niveaux excessifs de cette protéine.
Le groupe Bhogaraju à l’EMBL Grenoble utilise des approches basées sur la biologie structurale et cellulaire pour étudier ces mécanismes impliquant l’ubiquitine dans la physiologie normale et pathologique. L’équipe, en collaboration avec le groupe Hennig à l’EMBL Heidelberg, a décidé d’approfondir l’interaction entre les protéines MAGEA4 et RAD18, en utilisant AlphaFold, un outil basé sur l’intelligence artificielle qui permet aux scientifiques de prédire la structure des protéines.
L’équipe, impliquant la doctorante Simonne Griffith-Jones et la postdoctorante Urbi Mukhopadhyay du groupe Bhogaraju, a découvert que MAGEA4 possède un sillon qui peut lier une section de la protéine RAD18, empêchant cette dernière d’attacher des groupes d’ubiquitine à elle-même et d’être ensuite dégradée.
Autre fait intéressant, les chercheurs ont pu utiliser un court fragment de protéine synthétique, imitant la partie de RAD18 qui se lie au sillon de MAGEA4, pour bloquer l’interaction entre les deux protéines. Ceci pourrait ouvrir la voie à la conception de médicaments ciblant ce complexe et empêchant l’accumulation de RAD18 dans les cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont également trouvé un sillon très similaire dans une autre protéine de la famille MAGE, qui est utilisé pour réguler une autre protéine favorisant le cancer. Ils pensent que ce sillon pourrait être une caractéristique générale de la famille MAGE, utilisée pour faciliter la liaison aux protéines impliquées dans le développement de cancers.
Outre la découverte de ce sillon, les scientifiques ont également observé que deux parties de la protéine RAD18 interagissent entre elles pour lui permettre d’attacher l’étiquette d’ubiquitine à une protéine qui contribue à la survie des cellules cancéreuses. Utilisant des stratégies génétiques, ils sont parvenus à bloquer cette fonction. Ceci indique que de futurs médicaments conçus pour bloquer cette interaction pourraient potentiellement resensibiliser les cellules cancéreuses qui ont acquis une résistance aux chimiothérapies ou aux radiothérapies.
“Nous sommes ravis de ces données car nos résultats semblent s’appliquer à de nombreuses protéines MAGE, et ouvrent la voie au ciblage des MAGE qui favorisent le développement de cancers”, a déclaré Sagar Bhogaraju, chef de groupe à l’EMBL Grenoble, “Nous travaillons actuellement à la mise au point de méthodes de criblage de composés capables de se lier à ce point critique des MAGE récemment découvert.”
