Scientists have identified human antibodies that could prevent the malaria parasite from causing life-threatening infections
Viola Introini and Maria Bernabeu, authors of a new study on antibodies against virulent proteins responsible for severe malaria, at the PRBB. Credit: Carla Manzanas/EMBL
Summary
Scientists have identified human antibodies capable of targeting the proteins responsible for severe malaria, potentially paving the way for new vaccines or treatments.
Using organ-on-a-chip technology, researchers successfully demonstrated that these antibodies prevent infected red blood cells from adhering to vessel walls, a key driver of severe malaria symptoms.
The antibodies neutralise a conserved region of the malarial protein PfEMP1, overcoming its notorious variability and shedding light on acquired immunity mechanisms.
This interdisciplinary study, published in Nature, highlights the power of international teamwork in addressing major health challenges like malaria.
Malaria, particularly in its severe forms, remains a global health and economic burden. It causes the deaths of more than 600,000 people every year – most of them African children under five. In a new study, published in the journal Nature, researchers from EMBL Barcelona, the University of Texas, the University of Copenhagen, and The Scripps Research Institute have discovered human antibodies that can recognise and target some of the proteins that cause severe malaria. This breakthrough could pave the way for future vaccines or anti-malaria treatments.
Severe malaria is caused by the parasite Plasmodium falciparum, which infects and modifies red blood cells. These modifications can make the red blood cells stick to the walls of tiny blood vessels in the brain. This results in impaired blood flow and blockage of small blood vessels, which causes brain swelling and can develop into cerebral malaria.
The blockage of blood flow is primarily driven by a family of about 60 virulent proteins, called PfEMP1, present on the surface of infected red blood cells. Some types of PfEMP1 proteins can attach to another human protein called EPCR on the surface of cells lining blood vessels. This interaction damages blood vessels and is closely linked to the development of life-threatening complications.
The researchers knew that when children in Africa grow older, they progressively develop immunity, and teenagers and adults rarely suffer from lethal disease complications. This protection was thought to be mediated by antibodies that target PfEMP1.
PfEMP1 is a highly variable protein and has long been considered a technically difficult vaccine target. A long-standing question therefore has been whether the immune system can generate antibodies—proteins that recognise and neutralise specific pathogens—that can target the wide variety of PfEMP1 types in circulation.
“We were hesitant whether we could identify a single antibody that could recognise them all,” said Maria Bernabeu, co-senior author of the paper and Group Leader at EMBL Barcelona, “And it turned out that our improved immunological screening methods developed at the University of Texas quickly identified two examples of human antibodies broadly effective against different versions of the PfEMP1 protein. They both targeted a part of the protein known as CIDRα1 which interacts with the EPCR receptor.”
The team then needed to test if those antibodies could also successfully block EPCR binding in living blood vessels. In most diseases, this could have been tested in animal models. However, for malaria, this is not possible because the virulent proteins of the parasites that infect mice are very different from their human counterparts.
The researchers came up with an innovative approach to overcome this challenge. They developed a way to grow a network of human blood vessels in the laboratory and to pass human blood infected with live parasites through the vessels, thereby reconstructing the disease in a dish. These experiments demonstrated that the antibodies were able to prevent the infected cells from accumulating, suggesting they might help stop the blockage that leads to severe malaria symptoms.
“We used our organ-on-a-chip technology to recreate brain microvessels in 3D, which we then infected with malaria parasites,” said Viola Introini, Marie-Skłodowska Curie postdoctoral fellow in Maria Bernabeu’s Group at EMBL Barcelona and co-first author of the work. “We introduced the two antibodies into the vasculature and were impressed at how well they prevented infected blood cells from sticking to the vessels. It was striking to see inhibition readily apparent by eye.”
Microfluidic device where the researchers recreated a 3D model of the blood brain barrier. Credit: Carla Manzanas/EMBL
Structural and immunology analysis by collaborators at the University of Copenhagen and The Scripps Research Institute revealed that these antibodies prevent parasite binding by a similar mechanism – recognising three highly conserved amino acids on CIDRα1. These broadly reactive antibodies likely represent a common mechanism of acquired immunity to severe malaria and offer novel insights for the design of a PfEMP1-based vaccine or treatment targeting severe malaria.
“This study opens the door to targeting new ways of protecting people from severe malaria, like a vaccine or other treatments,” said Bernabeu. “This is thanks to the international and interdisciplinary collaboration that is key to understanding diseases like malaria. Our collaborators are from across the globe, studying malaria from different angles. We have to continue working together to tackle big challenges like this one.”
She added: “At EMBL Barcelona, we believe that tissue engineering and growing organs-on-a-chip allow us to study diseases with much more complexity and detail, as well as provide useful platforms for screening vaccine candidates.”
Detener la malaria severa a través de anticuerpos humanos naturales
Científicos identifican anticuerpos humanos que podrían prevenir infecciones de malaria potencialmente mortales
Resumen
Investigadores descubren anticuerpos humanos capaces de atacar a las proteínas responsables de la malaria severa, lo que abre la puerta al desarrollo de nuevas vacunas o tratamientos.
Utilizando tecnología de órganos-en-chips, los investigadores demostraron que estos anticuerpos impiden que los glóbulos rojos infectados se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos, un mecanismo clave detrás de los síntomas de malaria severa.
Los anticuerpos neutralizan una región conservada de la proteína de malaria PfEMP1, superando su conocida variabilidad y aportando información sobre los mecanismos de inmunidad generada para evitar la enfermedad severa.
Este estudio interdisciplinario, publicado en la revista Nature, destaca el poder de la colaboración internacional para abordar retos importantes en la salud global, como la malaria.
La malaria, especialmente en sus formas severas, sigue siendo un reto global tanto a nivel sanitario como económico. Provoca más de 600,000 muertes al año, principalmente entre niños africanos menores de cinco años. En este estudio publicado en la revista Nature, investigadores del EMBL Barcelona, la Universidad de Texas, la Universidad de Copenhague y el Instituto de Investigación Scripps han identificado anticuerpos humanos capaces de reconocer y atacar algunas de las proteínas que provocan malaria grave. Este descubrimiento representa un avance prometedor hacia el desarrollo de futuras vacunas o tratamientos contra la malaria.
La malaria grave está causada por el parásito Plasmodium falciparum, que infecta y modifica los glóbulos rojos. Estas modificaciones pueden hacer que los glóbulos rojos se adhieran a las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro, lo que provoca un flujo sanguíneo deficiente y bloqueos en el sistema vascular. Esto lleva a una inflamación cerebral que puede desencadenar malaria cerebral.
El bloqueo del flujo sanguíneo se debe principalmente a una familia de alrededor de 60 proteínas virulentas llamadas PfEMP1, presentes en la superficie de los glóbulos rojos infectados. Algunos tipos de proteínas PfEMP1 pueden unirse a otra proteína humana llamada EPCR, que se encuentra en las células que recubren los vasos sanguíneos. Esta interacción daña los vasos y está estrechamente relacionada con el desarrollo de complicaciones potencialmente mortales.
Los investigadores sabían que, a medida que los niños africanos crecen, desarrollan progresivamente inmunidad, y los adolescentes y adultos rara vez padecen complicaciones letales de la enfermedad. Se creía que esta protección estaba mediada por anticuerpos dirigidos contra PfEMP1.
PfEMP1 es una proteína altamente variable y durante mucho tiempo se consideró técnicamente difícil desarrollar una vacuna basada en ella. Una pregunta central era si el sistema inmunológico podría generar anticuerpos —proteínas que reconocen y neutralizan patógenos específicos— capaces de atacar la amplia variedad de tipos de PfEMP1 presentes en circulación.
“Dudábamos si podríamos identificar un único anticuerpo que pudiera reconocer todas las variantes”, señala Maria Bernabeu, coautora sénior del estudio e investigadora principal en EMBL Barcelona. “Resultó que gracias a métodos de cribado inmunológico mejorados, desarrollados en la Universidad de Texas, rápidamente identificamos dos ejemplos de anticuerpos humanos que son ampliamente efectivos contra diferentes versiones de la proteína PfEMP1. Ambos anticuerpos se dirigieron a una parte de la proteína conocida como CIDRα1, que interactúa con el receptor EPCR”.
El equipo necesitaba comprobar si estos anticuerpos podrían bloquear con éxito la unión a EPCR en vasos sanguíneos vivos. En la mayoría de las enfermedades, esto podría haberse probado en modelos animales. Sin embargo, en el caso de la malaria, esto no es posible, ya que las proteínas virulentas de los parásitos que infectan a los ratones son muy diferentes de las de los humanos.
Para superar este desafío, los investigadores desarrollaron un enfoque innovador. Cultivaron una red de vasos sanguíneos humanos en el laboratorio y pasaron sangre humana infectada con parásitos vivos a través de ellos, reconstruyendo la enfermedad en un sistema experimental. Estos experimentos demostraron que los anticuerpos eran capaces de evitar que las células infectadas se acumularan, lo que sugiere que podrían ayudar a prevenir los bloqueos responsables de los síntomas graves de la malaria.
“Usamos nuestra tecnología de órgano-en-chip para recrear microvasos cerebrales en 3D, que luego infectamos con parásitos de malaria”, explica Viola Introini, postdoc Marie-Skłodowska Curie en el grupo de Maria Bernabeu en EMBL Barcelona y co-autora principal del estudio. “Introdujimos los dos anticuerpos en el sistema vascular y nos impresionó lo bien que evitaron que los glóbulos rojos infectados se adhirieran a los vasos. Era sorprendente ver la inhibición de manera tan evidente a simple vista”.
Análisis estructurales e inmunológicos realizados por colaboradores de la Universidad de Copenhague y el Instituto de Investigación Scripps revelaron que estos anticuerpos previenen la unión del parásito mediante un mecanismo similar: reconocen tres aminoácidos altamente conservados en CIDRα1. Estos anticuerpos ampliamente reactivos probablemente representan un mecanismo común de inmunidad adquirida frente a la malaria grave y ofrecen nuevas perspectivas para el diseño de una vacuna o tratamiento basado en PfEMP1 contra la malaria severa.
“Este estudio abre la puerta a nuevas formas de proteger a las personas de la malaria grave, como una vacuna o tratamientos adicionales”, afirma Bernabeu. “Esto ha sido posible gracias a la colaboración internacional e interdisciplinaria, que es clave para entender enfermedades como la malaria. Nuestros colaboradores provienen de todo el mundo y abordan la malaria desde diferentes perspectivas. Debemos seguir trabajando juntos para enfrentar desafíos importantes como este”.
Añadió: “En EMBL Barcelona, creemos que la ingeniería de tejidos y el cultivo de órganos-en-chip nos permiten estudiar enfermedades con mucha más complejidad y detalle, además de proporcionar plataformas útiles para evaluar candidatos a vacunas”.
Sfruttare anticorpi isolati dai pazienti per prevenire la malaria cerebrale
Un gruppo di scienziati ha identificato degli anticorpi che potrebbero impedire al parassita della malaria di causare infezioni letali
Sintesi
Un team di ricercatori ha identificato due anticorpi prodotti naturalmente da individui infetti in grado di bloccare le proteine prodotte dal parassita, aprendo potenzialmente la strada a nuovi vaccini o trattamenti.
Utilizzando la tecnologia “organ-on-a-chip”, i ricercatori hanno dimostrato con successo che questi anticorpi impediscono ai globuli rossi infetti di aderire alle pareti dei vasi sanguigni, un meccanismo chiave alla base dei sintomi della malaria.
Gli anticorpi neutralizzano una regione della proteina PfEMP1, prodotta dal parassita, superando le difficoltà dovute alla sua nota variabilità e facendo luce sui meccanismi dell’immunità acquisita.
Questo studio interdisciplinare, pubblicato su Nature, evidenzia il valore della collaborazione internazionale per affrontare grandi sfide sanitarie come la malaria.
La malaria, soprattutto nelle sue forme gravi, rimane un onere sanitario ed economico globale. Ogni anno, causa la morte di oltre 600.000 persone, la maggior parte delle quali sono bambini sotto i cinque anni che vivono in regioni dell’Africa subsahariana. In un nuovo studio pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori dell’ EMBL di Barcellona, dell’Università del Texas, dell’Università di Copenaghen e dello Scripps Research Institute hanno isolato anticorpi da persone precedentemente affette da malaria, in grado di riconoscere e inibire alcune delle proteine che causano i gravi sintomi associati alla malaria. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a futuri vaccini o trattamenti antimalarici.
La forma di parassita più pericolosa è il Plasmodium falciparum, che infetta e modifica i globuli rossi. Queste modifiche possono causare l’adesione dei globuli rossi alle pareti dei capillari del cervello. Questo provoca un’alterazione del flusso sanguigno e l’ostruzione dei vasi sanguigni, causando un rigonfiamento del cervello che può evolvere in malaria cerebrale.
Il blocco del flusso sanguigno è determinato principalmente da una famiglia di circa 60 proteine virulente, chiamate PfEMP1, presenti sulla superficie dei globuli rossi infetti. Alcuni tipi di proteine PfEMP1 possono aderire al recettore EPCR sulla superficie delle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Questa interazione danneggia i vasi sanguigni ed è strettamente legata allo sviluppo di complicazioni potenzialmente letali.
È noto da studi precedenti che i bambini che sopravvivono alla malaria, una volta cresciuti, sviluppano progressivamente l’immunità e che gli adolescenti e gli adulti raramente soffrono di complicazioni letali della malattia. Si è ipotizzato che questa protezione derivasse da anticorpi che bloccano la PfEMP1.
PfEMP1 è una proteina altamente variabile ed è stata a lungo considerata un bersaglio tecnicamente difficile per lo sviluppo di un vaccino. Da tempo ci si chiede se il sistema immunitario sia in grado di generare anticorpi – proteine che riconoscono e neutralizzano specifici agenti patogeni – in grado di colpire l’ampia varietà di tipi di PfEMP1 in circolazione.
“Non eravamo sicuri di riuscire a identificare un singolo anticorpo in grado di riconoscerli tutti”, ha dichiarato Maria Bernabeu, coautrice del lavoro e group leader presso l’ EMBL di Barcellona, “ma i metodi di screening immunologico che abbiamo perfezionato, sviluppati presso l’Università del Texas, hanno rapidamente identificato due esempi di anticorpi umani altamente efficaci contro diverse versioni della proteina PfEMP1. Entrambi hanno come bersaglio una regione della proteina nota come CIDRα1 che interagisce con il recettore EPCR”.
Il passo successivo è stato verificare se questi anticorpi potessero bloccare con successo il legame tra PfEMP1 ed EPCR anche nei vasi sanguigni in vivo. Per la maggior parte delle malattie, questo potrebbe essere testato in modelli animali. Tuttavia, nel caso della malaria, ciò non è possibile perché le proteine virulente dei parassiti che infettano i topi sono molto diverse da quelle che infettano gli umani.
I ricercatori hanno proposto un approccio innovativo per superare questa sfida. Hanno sviluppato un modo per creare una rete di vasi sanguigni umani in laboratorio e far passare il sangue umano infettato da parassiti vivi attraverso i vasi, riproducendo così lo sviluppo della malattia in laboratorio. Gli esperimenti hanno dimostrato che gli anticorpi sono in grado di impedire l’accumulo di cellule infette, limitando i problemi circolatori che che portano a gravi sintomi.
“Abbiamo utilizzato la nostra tecnologia organ-on-a-chip per ricreare vasi sanguigni cerebrali di centinaia di micrometri , che abbiamo poi infettato con i parassiti della malaria”, ha dichiarato Viola Introini, post-dottoranda con una borsa europea Marie-Skłodowska Curie nel gruppo di Maria Bernabeu presso l’ EMBL di Barcellona e prima coautrice del lavoro. “Abbiamo introdotto i due anticorpi nei vasi e siamo rimasti colpiti dall’efficacia con cui hanno impedito alle cellule sanguigne infette di aderire ai vasi. È stato sorprendente osservare facilmente l’inibizione anche ad occhio nudo”.
Le analisi strutturali e immunologiche condotte dai collaboratori dell’Università di Copenhagen e del The Scripps Research Institute hanno rivelato che questi anticorpi impediscono il legame con il parassita con un meccanismo simile, riconoscendo tre amminoacidi conservati nella regione CIDRα1. Questi anticorpi altamente reattivi sembrano indicare un meccanismo comune di immunità acquisita contro severe forme di malaria e offrono nuovi spunti per la progettazione di un vaccino o di un trattamento contro PfEMP1.
“Questo studio apre le porte a nuovi modi per proteggere le persone dalla malaria cerebrale, come un vaccino o altri trattamenti”, ha dichiarato Bernabeu. “Questo grazie alla collaborazione internazionale e interdisciplinare che è fondamentale per comprendere malattie complesse come la malaria. I nostri collaboratori provengono da tutto il mondo e studiano la malaria da diverse angolazioni. Dobbiamo continuare a lavorare insieme per affrontare grandi sfide come questa”.
Bernabeu ha infine aggiunto “All’ EMBL di Barcellona crediamo che l’ingegneria dei tessuti e la coltivazione di organi su chip ci permettano di studiare le malattie con maggiore complessità e dettaglio, oltre a fornire piattaforme utili per lo screening di candidati per lo sviluppo di vaccini”.
