Study identifies a novel mechanism driving osteosarcoma and provides insights to help predict patient outcomes
Osteosarcoma is a type of aggressive bone cancer that most commonly affects children and young adults between the ages of 10 and 20, during times of rapid bone growth. Although rare, it has a significant impact on young people and their families as treatment can require surgery or amputation. The cancer also has the potential to spread to other organs, most commonly the lungs. Because osteosarcoma is so genomically complex, it has been challenging to identify what genetic mutations drive the disease. As a result, there has been little advancement in treatment options over the past 40 years.
New research, published in the journal Cell, solves the mystery of what drives the genomic rearrangements causing the aggressive development and evolution of osteosarcoma tumours. By analysing the largest collection of whole-genome data from osteosarcoma patients, the researchers identified a new mutation mechanism, called loss-translocation-amplification (LTA) chromothripsis, which is present in approximately 50% of high-grade osteosarcoma cases.
This finding explains the unique biology that makes this tumour type so aggressive and the high levels of genomic instability observed in osteosarcoma cancer cells. The study also presents a prognostic biomarker – a biological characteristic of cancer cells that can help predict patient outcome – that might be used to anticipate the likely course of the disease.
This work is a collaboration between researchers at EMBL’s European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), University College London (UCL), the Royal National Orthopaedic Hospital, and the R&D laboratory of Genomics England.
“We’ve known for years that osteosarcoma cells have some of the most complex genomes seen in human cancers, but we couldn’t explain the mechanisms behind this,” said Isidro Cortes-Ciriano, Group Leader at EMBL-EBI and co-senior author of the study. “By studying the genetic abnormalities in different regions of each tumour and using new technologies that let us read long stretches of DNA, we’ve been able to understand how chromosomes break and rearrange, and how this impacts osteosarcoma disease progression.”
This study analysed multiple regions from each osteosarcoma tumour using long-read sequencing. This approach was crucial in identifying the LTA chromothripsis mechanism and discovering that chromosomes rearranged in cancer cells continue to acquire additional abnormalities as cancer progresses. This helps tumours evade treatment.
The researchers also analysed whole-genome sequencing data from over 5,300 tumours from diverse cancer types. Through this broader analysis, the researchers identified that very complex chromosomal abnormalities in various cancers arise because chromosomes affected by chromothripsis are highly unstable. This finding has significant implications for the treatment of diverse cancer types, suggesting that the genomic instability of complex chromosomes seen in osteosarcoma progression is also relevant to other cancers.
“Our additional analysis of different tumour types has shown that chromosomes affected by complex genomic rearrangements are also common and unstable in other cancers,” said Jose Espejo Valle-Inclan, co-first author of the study and former postdoctoral fellow at EMBL-EBI, currently Group Leader at the Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre. “This has a huge impact on our overall understanding of cancer development, highlighting the importance of investing in studies that explore these mechanisms.”
Predicting the prognosis – the likely course of the disease – for osteosarcoma patients remains a major unmet need. As part of this study, the team also presented a novel prognostic biomarker for osteosarcoma: loss of heterozygosity (LOH). LOH occurs when one copy of a genomic region is lost. In osteosarcoma, a high degree of LOH across the genome predicts a lower survival probability.
“This biomarker could help us identify patients who are unlikely to benefit from treatment which can have very unpleasant effects and which patients find difficult to tolerate,” said Adrienne Flanagan, Professor at UCL, Consultant Histopathologist at RNOH, and co-senior author of the study. “This is invaluable for providing patients with more tailored treatments and help spare unnecessary effects of toxic therapies.”
This research used data from the 100,000 Genomes Project, a pioneering study led by Genomics England and NHS England that sequenced whole genomes from NHS patients affected by rare conditions or cancer. By analysing genomic data from a large cohort of osteosarcoma patients, the researchers uncovered the prevalence of LTA chromothripsis in approximately 50% of both paediatric and adult high-grade osteosarcomas. However, it very rarely occurs in other cancer types, thus highlighting the need for large-scale analysis of rare cancers to identify the distinct mutations that underpin their evolution.
“These discoveries go a long way towards improving our understanding of what drives the progression of this aggressive type of bone cancer and how it may develop in a patient,” said Greg Elgar, Director of Sequencing R&D at Genomics England. “The new insights could, with time, lead to better treatment options and outcomes for patients through more targeted care. The research shows what can be achieved when academia, clinical practice, and the NHS work together and combine research and development efforts across these three streams.”
LTA chromothripsis starts when a double-strand break in DNA leads to the loss of a crucial tumour suppressor gene known as TP53, which normally helps prevent cancer initiation. The loss of TP53 triggers the DNA to rearrange and amplify incorrectly, causing multiple copies across different chromosomes of genes that drive cancer growth. As a result, normal bone cells rapidly transform into aggressive cancer cells. This leads to fast tumour development and progression.
This research was made possible thanks to funding from several organisations dedicated to improving our understanding of osteosarcoma and other paediatric cancers.
Funding was received from EMBL, The Sarcoma Foundation of America, the Pathological Society of Great Britain and Ireland, and the Jean Shanks Foundation that funded Dr Solange DeNoon, a pathology PhD student at UCL Cancer Institute.
Funding for this work was also received from The Tom Prince Cancer Trust, a charity established in memory of Tom Prince, who sadly passed away from osteosarcoma at the age of 15 in 2004. Founded by Tom’s parents, Clinton and Adele Prince, the Trust raised more than £1 million over 13 years, which was donated to UCL to establish the Tom Prince Osteosarcoma Research Project.
All these contributions show how much we can learn about a disease when adequate funding is provided leading to discoveries that improve patient outcomes and offer hope to affected families.
Provision of patients’ samples from the RNOH was made possible through the Royal National Orthopaedic Hospital Pathology Department and the Research and Development Department, The Rosetrees Trust, Skeletal Cancer Trust, Sarcoma UK, The Bone Cancer Research Trust and The Pathological Society of Great Britain and Ireland.
The project was also supported by the National Institute for Health Research, UCLH Biomedical Research Centre, and UCL Experimental Cancer Centre.
The scientists involved in this study would like to thank all of the patients and their families who donated samples used in this research.
El estudio identifica un nuevo mecanismo mutacional que acelera el osteosarcoma y un biomarcador que podría ayudar a predecir el curso que podría tener la enfermedad en los pacientes
El osteosarcoma es un tipo de cáncer óseo agresivo que afecta principalmente a niños y jóvenes entre los 10 y los 20 años, especialmente durante periodos de rápido crecimiento óseo. Aunque es poco común, tiene un impacto significativo en los jóvenes y sus familias, ya que su tratamiento generalmente requiere quimioterapia, cirugía o amputación. Además, este cáncer tiene el potencial de expandirse a otros órganos, principalmente a los pulmones. Durante los últimos 40 años ha habido pocos avances en el estudio de esta enfermedad, ya que el osteosarcoma tiene una genómica compleja y esto dificulta identificar las mutaciones genéticas que lo causan. Como resultado, las opciones terapéuticas para osteosarcoma no han cambiado en décadas.
Una nueva investigación, publicada en la revista Cell, resuelve el misterio sobre las causas de las reordenaciones genómicas que impulsan el desarrollo agresivo y la evolución de los tumores de osteosarcoma. Los investigadores generaron la mayor base de datos de genomas completos de pacientes con osteosarcoma e identificaron un nuevo mecanismo mutacional, denominado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA, por sus siglas en inglés), presente en aproximadamente el 50 % de los casos de osteosarcoma de grado alto.
Este hallazgo explica la complejidad biológica que hace que este tipo de tumor sea tan agresivo y ayuda a entender los altos niveles de inestabilidad genómica observados en las células cancerosas del osteosarcoma. Además, el estudio presenta un biomarcador pronóstico –una característica biológica de las células cancerosas que ayuda a predecir el desenlace de la enfermedad– y que podría ser utilizado para anticipar su curso probable.
Este trabajo es una colaboración entre investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), el University College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England.
“Sabemos desde hace años que las células del osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos observados en cánceres humanos, pero no podíamos explicar los mecanismos detrás de esto”, señala Isidro Cortes-Ciriano, jefe de grupo en EMBL-EBI y coautor principal del estudio. “Al estudiar las anomalías genómicas en diferentes regiones de cada tumor y usar nuevas tecnologías que nos permiten leer secuencias largas de ADN, hemos podido comprender cómo los cromosomas se rompen y reorganizan, y cómo esto impacta en la progresión de la enfermedad”.
El estudio analizó múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma utilizando secuenciación de lectura larga (long-read sequencing). Este enfoque fue clave para identificar el mecanismo de cromotripsis LTA y descubrir que los cromosomas reordenados en las células cancerosas siguen adquiriendo anomalías adicionales a medida que el cáncer progresa, ayudando a los tumores a evadir el tratamiento.
Los investigadores también analizaron datos de secuenciación de genomas completos de más de 5,300 tumores de diversos tipos de cáncer. A través de este análisis más amplio, descubrieron que las anomalías cromosómicas complejas en diferentes cánceres surgen debido a que los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables, lo que reduce la eficacia de diversos tratamientos. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, sugiriendo que la inestabilidad genómica observada en el osteosarcoma es también relevante para otros cánceres.
“Nuestro análisis adicional de diferentes tipos de tumores ha mostrado que los cromosomas afectados por reordenamientos genómicos complejos son también comunes e inestables en otros tipos de cáncer”, asegura José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio y ex investigador postdoctoral en EMBL-EBI, actualmente jefe de grupo en el Centro de Cáncer Pancreático Botton-Champalimaud. “Esto tiene un enorme impacto en nuestra comprensión general del desarrollo del cáncer, destacando la importancia de invertir en estudios que exploren estos mecanismos”.
Esta investigación utilizó datos del Proyecto de los 100,000 Genomas, un estudio pionero liderado por Genomics England y el NHS de Inglaterra que secuenció genomas completos de pacientes con enfermedades raras o cáncer. Al analizar datos genómicos y clínicos de cientos de pacientes con osteosarcoma, los investigadores descubrieron la prevalencia de la cromotripsis LTA en aproximadamente el 50 % de los casos de osteosarcoma de grado alto, tanto pediátricos como adultos. Sin embargo, este mecanismo ocurre muy raramente en otros tipos de cáncer, lo que subraya la necesidad de desarrollar análisis a gran escala en cánceres raros para identificar las mutaciones específicas que impulsan su evolución.
“Estos descubrimientos avanzan significativamente nuestra comprensión de lo que impulsa la progresión de este tipo agresivo de cáncer óseo y cómo puede desarrollarse en un paciente”, señala Greg Elgar, Director de I+D en Secuenciación en Genomics England. “Estas nuevas perspectivas podrían, con el tiempo, llevar a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes a través de un cuidado más personalizado”.
Predecir el pronóstico –el curso probable de la enfermedad– para los pacientes con osteosarcoma sigue siendo una necesidad no cubierta. Como parte de este estudio, el equipo presentó un nuevo biomarcador pronóstico: la pérdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en inglés). La LOH ocurre cuando se pierde una copia de una región genómica. En el osteosarcoma, un alto grado de LOH en el genoma predice una menor probabilidad de supervivencia.
“Este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficiarán de tratamientos con efectos secundarios muy desagradables y difíciles de tolerar”, dijo Adrienne Flanagan, profesora en UCL, consultora histopatóloga en RNOH y coautora principal del estudio. “Esto es importantísimo para proporcionar a los pacientes tratamientos más personalizados y evitarles los efectos innecesarios de terapias tóxicas”.
La cromotripsis LTA comienza cuando una rotura de doble hebra en el ADN provoca la pérdida de un gen supresor tumoral clave conocido como TP53, que normalmente ayuda a prevenir la iniciación del cáncer. La pérdida de TP53 desencadena la reordenación y amplificación incorrecta del ADN, causando múltiples copias de oncogenes (genes impulsores del cáncer) en diferentes cromosomas. Como resultado, las células óseas normales se transforman rápidamente en células cancerosas agresivas, lo que lleva a un desarrollo y progresión tumoral rápidos.
Este estudio ha sido posible gracias a la financiación de varias organizaciones dedicadas a mejorar nuestra comprensión del osteosarcoma y otros cánceres pediátricos.
La financiación para este trabajo fue proporcionada por el EMBL, la Sarcoma Foundation of America, la Pathological Society of Great Britain and Ireland, y la Jean Shanks Foundation, que financió a la Dra. Solange DeNoon, estudiante de doctorado en patología en el Instituto del Cáncer de la UCL.
También se recibió financiación del Tom Prince Cancer Trust, una organización benéfica establecida en memoria de Tom Prince, quien lamentablemente falleció de osteosarcoma a los 15 años en 2004. Fundada por los padres de Tom, Clinton y Adele Prince, la fundación recaudó más de £1 millón durante 13 años, que fueron donados a la UCL para establecer el Tom Prince Osteosarcoma Research Project.
Estas contribuciones demuestran cuánto se puede aprender sobre una enfermedad cuando se dispone de una financiación adecuada, lo que permite descubrimientos que mejoran los resultados para los pacientes y ofrecen esperanza a las familias afectadas.
La provisión de muestras de pacientes por parte del RNOH fue posible gracias al Departamento de Patología y el Departamento de Investigación y Desarrollo del Royal National Orthopaedic Hospital, así como a The Rosetrees Trust, Skeletal Cancer Trust, Sarcoma UK, The Bone Cancer Research Trust y la Pathological Society of Great Britain and Ireland.
El proyecto también contó con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR), el Centro de Investigación Biomédica UCLH y el Centro Experimental de Cáncer de la UCL.
Los científicos agradecen especialmente a los pacientes y familias que donaron muestras utilizadas en esta investigación.
Cell 14 January 2025
10.1016/j.cell.2024.12.005
