Bacteria that are sensitive to drugs can become resilient when part of communities, with the help of cross-protection strategies
Bacterial community protection against drug treatments. Credit: Isabel Romero Calvo/EMBL
Summary
Many common drugs can impact the composition of gut microbiome communities.
EMBL scientists compared directly, for the first time, the effect of 30 diverse drug treatments on bacteria when they were grown in isolation versus as part of a complex community.
The researchers found that the impact of drugs on bacteria is often less pronounced when they are part of a community, due to cross-protection strategies.
Mapping and understanding emergent drug-microbiome interactions within the community context may help scientists design improved therapies with fewer side effects and higher drug efficacy in the future.
Many human medications can directly inhibit the growth and alter the function of the bacteria that constitute our gut microbiome. EMBL Heidelberg researchers have now discovered that this effect is reduced when bacteria form communities.
In a first-of-its-kind study, researchers from EMBL Heidelberg’s Typas, Bork, Zimmermann, and Savitski groups, and many EMBL alumni, including Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, UK), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Umeå University, Sweden), as well as Lisa Maier and Ana Rita Brochado (University Tübingen, Germany), compared a large number of drug-microbiome interactions between bacteria grown in isolation and those part of a complex microbial community. Their findings were recently published in the journal Cell.
For their study, the team investigated how 30 different drugs (including those targeting infectious or noninfectious diseases) affect 32 different bacterial species. These 32 species were chosen as representative of the human gut microbiome based on data available across five continents.
They found that when together, certain drug-resistant bacteria display communal behaviours that protect other bacteria that are sensitive to drugs. This ‘cross-protection’ behaviour allows such sensitive bacteria to grow normally when in a community in the presence of drugs that would have killed them if they were isolated.
“We were not expecting so much resilience,” said Sarela Garcia-Santamarina, a former postdoc in the Typas group and co-first author of the study, currently a group leader in the Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “It was very surprising to see that in up to half of the cases where a bacterial species was affected by the drug when grown alone, it remained unaffected in the community.”
The researchers then dug deeper into the molecular mechanisms that underlie this cross-protection. “The bacteria help each other by taking up or breaking down the drugs,” explained Michael Kuhn, Research Staff Scientist in the Bork Group and a co-first author of the study. “These strategies are called bioaccumulation and biotransformation respectively.”
“These findings show that gut bacteria have a larger potential to transform and accumulate medicinal drugs than previously thought,” said Michael Zimmermann, Group Leader at EMBL Heidelberg and one of the study collaborators.
However, there is also a limit to this community strength. The researchers saw that high drug concentrations cause microbiome communities to collapse and the cross-protection strategies to be replaced by ‘cross-sensitisation’. In cross-sensitisation, bacteria which would normally be resistant to certain drugs become sensitive to them when in a community – the opposite of what the authors saw happening at lower drug concentrations.
“This means that the community composition stays robust at low drug concentrations, as individual community members can protect sensitive species. But, when the drug concentration increases, the situation reverses. Not only do more species become sensitive to the drug and the capacity for cross-protection drops, but also negative interactions emerge, which sensitise further community members. We are interested in understanding the nature of these cross-sensitisation mechanisms in the future.”
Just like the bacteria they studied, the researchers also took a community strategy for this study, combining their scientific strengths. The Typas Group are experts in high-throughput experimental microbiome and microbiology approaches, while the Bork Group contributed with their expertise in bioinformatics, the Zimmermann Group did metabolomics studies, and the Savitski Group did the proteomics experiments. Among external collaborators, EMBL alumnus Kiran Patil’s group at Medical Research Council Toxicology Unit, University of Cambridge, United Kingdom, provided expertise in gut bacterial interactions and microbial ecology.
As a forward-looking experiment, authors also used this new knowledge of cross-protection interactions to assemble synthetic communities that could keep their composition intact upon drug treatment.
“This study is a stepping stone towards understanding how medications affect our gut microbiome. In the future, we might be able to use this knowledge to tailor prescriptions to reduce drug side effects,” said Peer Bork, Group Leader and Director at EMBL Heidelberg. “Towards this goal, we are also studying how interspecies interactions are shaped by nutrients so that we can create even better models for understanding the interactions between bacteria, drugs, and the human host,” added Patil.
La unión hace la fuerza: la resistencia de las comunidades de la microbiota intestinal a los medicamentos
Las bacterias sensibles a los medicamentos pueden volverse más resistentes cuando forman parte de comunidades, gracias a estrategias de protección cruzada.
Científicos del EMBL compararon directamente, por primera vez, el efecto de 30 tratamientos farmacológicos diferentes en bacterias cultivadas de forma aislada y bacterias que forman parte de una comunidad compleja de bacterias.
Los investigadores descubrieron que el impacto de los medicamentos en las bacterias es a menudo menos notable cuando forman parte de una comunidad, debido a las estrategias de protección cruzada.
Mapear y comprender las interacciones emergentes entre medicamentos y la microbiota en el contexto de la comunidad podría ayudar a los científicos a diseñar terapias mejoradas con menos efectos secundarios y una mayor eficacia.
Muchos medicamentos pueden inhibir directamente el crecimiento y alterar la función de las bacterias que forman nuestra microbiota intestinal. Investigadores del EMBL en Heidelberg han descubierto que los efectos de algunos medicamentos se reducen cuando las bacterias forman comunidades.
En un estudio pionero, investigadores de los grupos de investigación Typas, Bork, Zimmermann y Savitski de EMBL Heidelberg, junto con muchos ex-compañeros de EMBL, incluyendo a Kiran Patil (Unidad de Toxicología del MRC en Cambridge, Reino Unido), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Universidad de Umeå, Suecia), así como Lisa Maier y Ana Rita Brochado (Universidad de Tübingen, Alemania), compararon un gran número de interacciones entre medicamentos y microbiota, tanto en bacterias cultivadas de forma aislada como en aquellas que formaban parte de una comunidad microbiana compleja. Sus hallazgos han sido publicados en la revista Cell.
Para su estudio, el equipo investigó cómo 30 medicamentos diferentes (incluyendo aquellos dirigidos a enfermedades infecciosas y no infecciosas) afectan a 32 especies bacterianas distintas. Estas 32 especies fueron elegidas como representativas de la microbiota intestinal humana, basándose en datos disponibles de los cinco continentes.
Descubrieron que, cuando estaban juntas, ciertas bacterias resistentes a los medicamentos mostraban comportamientos comunales que protegían a otras bacterias sensibles a los fármacos. Este comportamiento de ‘protección cruzada’ permitía a estas bacterias sensibles crecer de manera normal en una comunidad, a pesar de la presencia de medicamentos que las habrían matado si estuvieran aisladas.
“No esperábamos tanta resistencia”, apunta Sarela Garcia-Santamarina, ex postdoctoranda del grupo de Typas y coautora principal del estudio, actualmente jefa de grupo en el Instituto de Tecnología Química y Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “Fue muy sorprendente ver que, en hasta la mitad de los casos en los que una especie bacteriana era afectada por el medicamento cuando crecía sola, no se veía afectada en la comunidad”.
Los investigadores profundizaron entonces en los mecanismos moleculares que subyacen a esta protección cruzada. “Las bacterias se ayudan entre sí al absorber o descomponer los medicamentos”, explica Michael Kuhn, científico del Grupo Bork y coautor principal del estudio. “Estas estrategias se llaman bioacumulación y biotransformación, respectivamente”.
“Estos hallazgos muestran que las bacterias intestinales tienen un mayor potencial para transformar y acumular medicamentos de lo que se pensaba previamente”, dijo Michael Zimmermann, jefe de grupo en EMBL Heidelberg y uno de los colaboradores del estudio.
Sin embargo, también hay un límite en la fortaleza de la comunidad. Los investigadores observaron que las concentraciones altas de medicamentos hacen que las comunidades de la microbiota colapsen, y que las estrategias de protección cruzada sean reemplazadas por ‘sensibilización cruzada’. En la sensibilización cruzada, las bacterias que normalmente serían resistentes a ciertos medicamentos se vuelven sensibles a ellos cuando están en una comunidad, lo contrario de lo que los autores observaron en concentraciones más bajas de medicamentos.
“Esto significa que la composición de la comunidad se mantiene robusta a bajas concentraciones de medicamentos, ya que los miembros individuales de la comunidad pueden proteger a las especies sensibles”, añade Nassos Typas, jefe de grupo en EMBL y autor principal del estudio. “Pero, cuando la concentración del medicamento aumenta, la situación se invierte. No solo más especies se vuelven sensibles al fármaco y la capacidad de protección cruzada disminuye, sino que también emergen interacciones negativas que sensibilizan a más miembros de la comunidad. Para futuros proyectos, estamos interesados en comprender la naturaleza de estos mecanismos de sensibilización cruzada”.
Al igual que las bacterias que estudiaron, los investigadores también adoptaron una estrategia comunitaria para este estudio, combinando sus fortalezas científicas. El grupo de Typas es experto en enfoques experimentales de alto rendimiento para la microbiota y la microbiología, mientras que el Grupo Bork contribuyó con su experiencia en bioinformática, el Grupo Zimmermann realizó estudios de metabolómica y el Grupo Savitski llevó a cabo los experimentos de proteómica. Entre los colaboradores externos, el grupo del ex compañero de EMBL Kiran Patil en la Unidad de Toxicología del Consejo de Investigación Médica (MRC), Universidad de Cambridge, Reino Unido, aportó su experiencia en interacciones bacterianas intestinales y ecología microbiana.
Como un experimento prospectivo, los autores también utilizaron este nuevo conocimiento sobre las interacciones de protección cruzada para ensamblar comunidades sintéticas que pudieran mantener su composición intacta ante el tratamiento con medicamentos.
“Este estudio es un paso importante para entender cómo los medicamentos afectan a nuestra microbiota intestinal. En el futuro, podríamos utilizar este conocimiento para ajustar las prescripciones médicas y reducir los efectos secundarios de los fármacos”, comenta Peer Bork, jefe de grupo y director de EMBL Heidelberg. “Con este objetivo en mente, también estamos estudiando cómo las interacciones entre especies son moldeadas por los nutrientes para poder crear modelos aún mejores que nos permitan comprender las interacciones entre las bacterias, los medicamentos y el huésped humano”, agrega Patil.
Gemeinsam besser: Resistenz von Darm-Mikrobiom-Gemeinschaften gegen Medikamente
Bakterien, die empfindlich auf Medikamente reagieren, können als Teil von Gemeinschaften durch Kreuzabwehrstrategien widerstandsfähiger werden
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des EMBL haben zum ersten Mal die Wirkung von 30 verschiedenen Medikamenten auf Bakterien direkt verglichen, wenn diese isoliert oder als Teil einer komplexen Gemeinschaft kultiviert wurden.
Die Forschenden fanden heraus, dass die Wirkung von Medikamenten auf Bakterien oft weniger ausgeprägt ist, wenn sie Teil einer Gemeinschaft sind, was auf gegenseitige Schutzstrategien zurückzuführen ist.
Die Kartierung und das Verständnis der sich entwickelnden Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und dem Mikrobiom im Kontext der Gemeinschaft können Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler helfen, in Zukunft bessere Therapien mit weniger Nebenwirkungen und höherer Wirksamkeit zu entwickeln.
Viele Humanarzneimittel können das Wachstum und die Funktion von Bakterien, die unser Darmmikrobiom bilden, direkt hemmen. Forschende des EMBL Heidelberg haben nun herausgefunden, dass dieser Effekt abgeschwächt wird, wenn Bakterien Gemeinschaften bilden.
In einer erstmals durchgeführten Studie verglichen Forschende aus den Gruppen Typas, Bork, Zimmermann und Savitski am EMBL Heidelberg eine Vielzahl von Arzneimittel-Mikrobiom-Wechselwirkungen zwischen isoliert kultivierten Bakterien und solchen, die Teil einer komplexen mikrobiellen Gemeinschaft sind. Zahlreiche ehemalige EMBL-Forschende, darunter Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, Großbritannien), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal) und André Mateus (Universität Umeå, Schweden) sowie Lisa Maier und Ana Rita Brochado (Universität Tübingen, Deutschland) ergänzten die Studie mit ihrer Expertise. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.
Für ihre Studie untersuchte das Team, wie 30 verschiedene Medikamente (darunter Arzneimittel gegen infektiöse und nicht-infektiöse Krankheiten) auf 32 verschiedene Bakterienarten wirken. Diese 32 Arten wurden auf der Grundlage von Daten aus fünf Kontinenten als repräsentativ für das menschliche Darmmikrobiom ausgewählt.
Die Forschenden fanden heraus, dass bestimmte arzneimittelresistente Bakterien gemeinsam ein Verhalten aufweisen, das andere arzneimittelresistente Bakterien schützt. Dieses „kreuzprotektive“ Verhalten ermöglicht es den empfindlichen Bakterien, normal weiter zu wachsen wenn sie sich in einer Gemeinschaft befinden, während sie isoliert absterben würden.
„Wir hatten nicht erwartet, dass die Bakterien so resistent sein würden“, sagt Sarela Garcia-Santamarina, ehemalige Postdoktorandin in der Typas-Gruppe, Mitautorin der Studie und jetzt Gruppenleiterin am Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB) der Universidade Nova de Lisboa in Portugal. „Es war sehr überraschend zu beobachten, dass in bis zur Hälfte der Fälle, in denen eine Bakterienart durch das Medikament beeinträchtigt wurde, wenn sie allein kultiviert wurde, sie in der Gemeinschaft unbeeinflusst blieb“.
Die Forschenden untersuchten daraufhin die molekularen Mechanismen, die diesem gegenseitigen Schutz zugrunde liegen. „Die Bakterien helfen sich gegenseitig, indem sie die Medikamente aufnehmen oder abbauen“, erklärt Michael Kuhn, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Borks Gruppe und Mitautor der Studie. “Diese Strategien nennt man Bioakkumulation oder Biotransformation.”
„Die Ergebnisse zeigen, dass Darmbakterien ein größeres Potenzial zur Umwandlung und Anreicherung von Medikamenten haben als bisher angenommen“, sagt Michael Zimmermann, Gruppenleiter am EMBL Heidelberg und einer der Autoren der Studie.
Allerdings gibt es auch eine Grenze für die Stärke dieser Gemeinschaft. Die Forschenden fanden heraus, dass hohe Arzneimittelkonzentrationen dazu führen, dass die Mikrobiom-Gemeinschaften zusammenbrechen und die Kreuzschutzstrategien durch eine „Kreuzsensibilisierung“ ersetzt werden. Bei der Kreuzsensibilisierung werden Bakterien, die normalerweise gegen bestimmte Medikamente resistent sind, in einer Gemeinschaft empfindlich gegenüber diesen Medikamenten – genau das Gegenteil von dem, was die Autoren bei niedrigeren Medikamentenkonzentrationen beobachtet haben.
„Das bedeutet, dass die Zusammensetzung der Gemeinschaft bei niedrigen Medikamentenkonzentrationen stabil bleibt, da einzelne Mitglieder der Gemeinschaft empfindliche Arten schützen können“, erklärt Nassos Typas, Gruppenleiter am EMBL und Hauptautor der Studie. „Steigt jedoch die Konzentration der Medikamente, kehrt sich die Situation um. Dann werden nicht nur mehrere Arten empfindlich und die Fähigkeit, sich gegenseitig zu schützen, nimmt ab. Sondern es kommt auch zu negativen Wechselwirkungen, die weitere Mitglieder der Gemeinschaft sensibilisieren. Als nächstes wollen wir untersuchen, wie die Kreuz-Sensibilisierungsmechanismen funktionieren.”
Wie bei den untersuchten Bakterien wählten die Forschenden auch bei dieser Studie einen gemeinschaftlichen Ansatz und bündelten ihre wissenschaftlichen Stärken. Die Typas-Gruppe ist Expertin für experimentelle Hochdurchsatz-Mikrobiom- und Mikrobiologie-Ansätze, die Bork-Gruppe steuerte ihre Bioinformatik-Expertise bei, die Zimmermann-Gruppe führte Metabolomics-Studien durch und die Savitski-Gruppe die Proteomics-Experimente. Zu den externen Mitarbeitenden gehörte auch die Gruppe des EMBL-Alumnus Kiran Patil von der Medical Research Council Toxicology Unit der Universität Cambridge in Großbritannien, die ihr Fachwissen über bakterielle Interaktionen im Darm und mikrobielle Ökologie einbrachte.
In einem zukunftsweisenden Experiment nutzten die Autoren die neuen Erkenntnisse über die Wechselwirkungen zwischen den Schutzmechanismen auch, um synthetische Gemeinschaften zusammenzustellen, die ihre Zusammensetzung während einer Behandlung mit Medikamenten beibehalten können.
„Diese Studie ist ein Meilenstein auf dem Weg zum Verständnis, wie Medikamente unser Darmmikrobiom beeinflussen. In Zukunft könnten wir dieses Wissen nutzen, um Medikamente so zu verschreiben, dass sie weniger Nebenwirkungen haben“, sagt Peer Bork, Gruppenleiter und Direktor am EMBL Heidelberg. „Um dieses Ziel zu erreichen, untersuchen wir auch, wie die Interaktionen zwischen den Arten durch Nährstoffe beeinflusst werden, so dass wir noch bessere Modelle für das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Bakterien, Medikamenten und dem menschlichen Wirt schaffen können“, fügt Patil hinzu.
A união faz a força: resistência de comunidades na microbiota intestinal a medicamentos
Bactérias que são sensíveis a medicamentos podem tornar-se resistentes quando fazem parte de comunidades, através de estratégias de coproteção
Cientistas da EMBL compararam diretamente, pela primeira vez, o efeito de 30 medicamentos em bactérias quando mantidas de forma isolada ou quando parte de uma comunidade complexa de bactérias.
Os investigadores descobriram que o impacto dos medicamentos é geralmente menor quando as bactérias fazem parte de uma comunidade, devido a estratégias de coproteção.
Mapear e compreender estas interações que emergem entre os medicamentos e a microbiota num contexto de comunidade poderá ajudar cientistas a desenhar terapias melhores com menos efeitos adversos e maior eficácia.
Muitos medicamentos podem inibir diretamente o crescimento ou alterar a função das bactérias que constituem a nossa microbiota intestinal. Investigadores da EMBL em Heidelberg descobriram que este efeito de alguns medicamentos é menor quando as bactérias formam comunidades.
Neste estudo pioneiro, cientistas pertencentes aos grupos de Typas, Bork, Zimmermann e Savitski da EMBL Heidelberg juntamente com vários ex-membros da EMBL incluindo Kiran Patil (Unidade de Toxicologia do MRC em Cambridge, Reino Unido), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Universidade de Umeä, Suécia) assim como Lisa Maier e Ana Rita Brochado (Universidade de Tübingen, Alemanha), compararam um grande número de interações entre medicamentos e microbiota especificamente entre bactérias mantidas em isolamento ou bactérias mantidas numa comunidade complexa. Os resultados foram recentemente publicados na revista Cell.
Para este estudo, a equipa investigou como é que 30 medicamentos diferentes (incluindo aqueles que são direcionados para doenças infeciosas ou não infeciosas) afetam 32 espécies de bactérias diferentes. Estas 32 espécies foram escolhidas como representativas da microbiota intestinal baseado em dados disponíveis de 5 continentes.
Os cientistas descobriram que, quando juntas, certas bactérias que são resistentes a medicamentos têm comportamentos de comunidade o que protege bactérias que são sensíveis aos medicamentos. Este comportamento de “coproteção” permite que bactérias sensíveis cresçam normalmente quando numa comunidade, mesmo que na presença de medicamentos que as matariam se estivessem isoladas.
“Não estávamos à espera de tanta resistência”, diz Sarela Garcia-Santamarina, ex pós-doutorada no grupo de investigação de Typas e coprimeira autora do estudo, atualmente chefe de grupo no Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “Foi muito surpreendente ver que até metade dos casos onde bactérias eram afetadas por medicamentos quando isoladas, não eram afetadas quando estavam numa comunidade”.
Os investigadores foram ao detalhe e estudaram o mecanismo molecular por detrás desta coproteção. “As bactérias ajudam-se entre si absorvendo ou decompondo os medicamentos”, explica Michael Kuhn, investigador no grupo de Bork e coprimeiro autor deste estudo. “Estas estratégias são designadas de bioacumulação e biotransformação, respetivamente”.
“Esta descoberta mostra que as bactérias intestinais têm maior potencial de transformar e acumular medicamentos do que antes se pensava” diz Michael Zimmermann, chefe de grupo na EMBL Heidelberg e um dos colaboradores do estudo.
No entanto, há um limite para esta força da comunidade. Os investigadores viram que doses elevadas de medicamentos causam colapso das comunidades microbiotas e que as estratégias de coproteção são substituídas por “cosensibilização”. Na cosensibilização, bactérias que normalmente seriam resistentes a certos medicamentos tornam-se sensíveis quando em comunidade – o oposto ao que os autores observaram com concentrações baixas de medicamentos.
“Isto significa que a composição da comunidade permanece estável em concentrações baixas de medicamentos, uma vez que membros da comunidade protegem aqueles que são sensíveis” diz Nassos Typas, chefe de grupo na EMBL Heidelberg e autor sénior deste estudo. “No entanto, quando a concentração dos medicamentos aumenta, a situação inverte. Não só mais espécies se tornam sensíveis aos medicamentos e a sua capacidade de coproteção diminui como interações negativas surgem, o que aumenta a sensibilização da comunidade. No futuro, estamos interessados em compreender a natureza destes mecanismos de cosensibilização”.
Tal como as bactérias que estudaram, também os investigadores adaptaram uma estratégia de comunidade para este estudo, combinando forças científicas. O grupo de Typas é especializado em análises de larga escala associadas à microbiota e microbiologia, enquanto que o grupo de Bork contribuiu com a sua experiência em bioinformática, o grupo de Zimmermann fez estudos de metabolómica e o grupo de Savitski fez experiências de proteómica. De entre os colaboradores externos, o grupo do ex-membro Kiran Patil na Unidade de Toxicologia do Concelho de Investigação Médica (MRC), na Universidade de Cambridge, Reino Unido, contribuiu com a sua experiência em interações entre bactérias intestinais e ecologia microbiana.
Numa experiência com perspetiva futura, os autores usaram o conhecimento gerado sobre as estratégias de coproteção para combinar comunidades sintéticas que possam manter a sua composição intacta após tratamento com medicamentos.
“Este estudo é um passo importante para a compreender como é que os medicamentos afetam a nossa microbiota intestinal. No futuro, poderemos utilizar este conhecimento para ajustar as prescrições médicas de forma a reduzir os efeitos secundários dos fármacos” diz Peer Bork, chefe de grupo e diretor da EMBL Heidelberg. “Com este objetivo em mente, estamos também a estudar como é que interações entre espécies são alteradas por nutrientes de forma a criar modelos ainda melhores que nos permitam compreender a interação entre bactérias, medicamentos e o Homem”, acrescentou Patil.
