A study from the Hackett group at EMBL Rome shows that disrupting the gut microbiome of male mice increases the risk of disease in their future offspring
The ‘gut-germline axis’ is a connection between the gut, its microbiota, and the germline. Credits: Joana Carvalho/Isabel Romero Calvo/EMBL
The gut microbiota is the microbial community that occupies the gastrointestinal tract. It is responsible for producing enzymes, metabolites, and other molecules crucial for host metabolism and in response to the environment.
Consequently, a balanced gut microbiota is important for mammalian health in many ways, such as helping to regulate the immune and endocrine systems. This in turn, impacts the physiology of tissues throughout the body. However, little was known about the impact of the gut microbiota on host reproduction, and whether an altered microbiota in a father could influence the fitness of his offspring.
The Hackett group at EMBL Rome, in collaboration with the Bork and the Zimmermann groups at EMBL Heidelberg, set out to answer this question, with their results now published in the journal Nature. The scientists showed that disrupting the gut microbiota in male mice increases the probability that their offspring are born with low weight, and are more likely to die prematurely. These findings are illustrated in the animation below.
The Hackett group at EMBL Rome showed that disrupting the gut microbiota in male mice increases the probability that their offspring are born with low weight, have severe growth restriction, and die prematurely. Their unprecedented findings might help to prevent some birth complications in humans.
What is passed on to the next generation
To study the effects of the gut microbiota on male reproduction and their offspring, the researchers altered the composition of gut microbes in male mice by treating them with common antibiotics that do not enter the bloodstream. This induces a condition called dysbiosis, whereby the microbial ecosystem in the gut becomes unbalanced.
The scientists then analysed changes in the composition of important testicular metabolites. They found that in male mice dysbiosis affects the physiology of the testes, as well as metabolite composition and hormonal signalling. At least part of this effect was mediated by changes in the levels of the key hormone leptin in blood and testes of males with induced dysbiosis. These observations suggest that in mammals, a ‘gut-germline axis’ exists as an important connection between the gut, its microbiota, and the germline.
To understand the relevance of this ‘gut-germline’ axis to traits inherited by offspring, the scientists mated either untreated or dysbiotic males with untreated females. Mouse pups sired by dysbiotic fathers showed significantly lower birth weights and an increased rate of postnatal mortality. Different combinations of antibiotics as well as treatments with dysbiosis-inducing-laxatives (which also disrupt microbiota) affected offspring similarly.
Importantly, this effect is reversible. Once antibiotics are withdrawn, paternal microbiota recover. When mice with recovered microbiota were mated with untreated females, their offspring were born with normal birthweight and developed normally as well.
“We have observed that intergenerational effects disappear once a normal microbiota is restored. That means that any alteration to the gut microbiota able to cause intergenerational effects could be prevented in prospective fathers,” said Peer Bork, EMBL Heidelberg Director, who participated in the study. “The next step will be to understand in detail how different environmental factors such as medicinal drugs including antibiotics can affect the paternal germline and, therefore, embryonic development.” Ayele Denboba, first author of the publication and former postdoc in the Hackett Group, now Group Leader at the Max Planck Institute of Immunology and Epigenetics in Freiburg, Germany, added, “The study originated to understand environmental impacts on fathers by considering the gut microbiota as a nexus of host-environment interactions, thus creating a sufficient-cause model to assess intergenerational health risks in complex ecological systems.”
Paternal impact on pregnancy disease risk
In their work, Hackett and his colleagues also discovered that placental defects, including poor vascularisation and reduced growth, occurred more frequently in pregnancies involving dysbiotic males. The defective placentas exhibited hallmarks of a common pregnancy complication in humans called pre-eclampsia, which leads to impaired offspring growth and is a risk factor for developing a wide range of common diseases later in life.
“Our study demonstrates the existence of a channel of communication between the gut microbiota and the reproductive system in mammals. What’s more, environmental factors that disrupt these signals in prospective fathers increase the risk of adverse health in offspring, through altering placental development,” said Jamie Hackett, coordinator of the research project and an EMBL Rome Group Leader. “This implies that in mice, the environment of a father just prior to conception can influence offspring traits independently of genetic inheritance.”
“At the same time, we find the effect is for one generation only, and I should be clear that further studies are needed to investigate how pervasive these effects are and whether they have relevance in humans. There are intrinsic differences to be considered when translating results from mouse models to humans.” Hackett continued: “But given the widespread prevalence of dietary and antibiotic practices in Western culture that are known to disrupt the gut microbiota, it is important to consider paternal intergenerational effects more carefully – and how they may be affecting pregnancy outcomes and population disease risk.”
Collaborations within EMBL
The study from Hackett and collaborators is part of a broader research area – the Human Ecosystem Transversal Theme, which involves other groups across EMBL’s sites.EMBL’s research Programme, running from 2022 to 2026, aims at understanding the molecular basis of life in context. To this end, it has established eight research themes that foster collaborative and multidisciplinary research.The Human Ecosystem research theme explores the impact of environmental inputs (physical, biological, and social) on animal physiology, reproduction, and disease. Research projects in this area take advantage of the increasing availability of human datasets, enabling scientists to study the interplay between genes and environment, and to understand the molecular mechanisms of environmental risk factors.Visit our website to learn more aboutEMBL’s research plans.
Il microbiota del padre influenza la salute dei figli
Uno studio del gruppo Hackett dello European Molecular Biology Laboratory (EMBL) di Roma dimostra che l’alterazione del microbiota intestinale dei topi maschi prima del concepimento aumenta il rischio di malattie nella loro prole
Il microbiota intestinale è la comunità microbica che occupa il tratto gastrointestinale. È responsabile della produzione di enzimi, metaboliti e altre molecole cruciali per il metabolismo dell’ospite e per la risposta agli stimoli ambientali.
Un microbiota intestinale equilibrato è importante per la salute dei mammiferi. Ad esempio, il microbiota contribuisce alla regolazione del sistema immunitario ed endocrino, che a sua volta influisce sulla fisiologia dei tessuti di tutto il corpo. Finora non era stato studiato a fondo l’impatto del microbiota intestinale sulla riproduzione dell’ospite e non si sapeva se un microbiota alterato nei padri potesse influenzare il benessere della prole.
I ricercatori del gruppo di Jamie Hackett dell’EMBL di Roma, in collaborazione con i gruppi Bork e Zimmermann dell’EMBL di Heidelberg, hanno cercato di rispondere a questa domanda e i loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature. Gli scienziati hanno dimostrato che l’alterazione del microbiota intestinale nei topi maschi aumenta la probabilità che la loro prole nasca con un peso ridotto, e muoia prematuramente.
Cosa viene trasmesso alla generazione successiva
Per studiare gli effetti del microbiota intestinale sulla riproduzione maschile e sulla loro prole, i ricercatori hanno alterato la composizione dei microbi intestinali dei topi maschi trattandoli con antibiotici comuni che non entrano nel circolo sanguigno. Questo induce una condizione chiamata disbiosi, in cui l’ecosistema microbico dell’intestino subisce uno squilibrio.
Gli scienziati hanno analizzato i cambiamenti nella composizione di importanti metaboliti testicolari. Hanno scoperto che nei topi maschi la disbiosi influisce sulla fisiologia dei testicoli, nonché sulla composizione dei loro metaboliti e sulla regolazione ormonale. Almeno una parte di questi effetti è mediata da cambiamenti nei livelli dell’ormone chiave leptina nel sangue e nei testicoli dei maschi con disbiosi indotta. Queste osservazioni suggeriscono che nei mammiferi esiste un’importante connessione tra l’intestino, il suo microbiota e la linea germinale – un ‘asse intestino-germinale’.
Per capire la rilevanza dell’asse ‘intestino-germinale’ ai fini della riproduzione, gli scienziati hanno accoppiato maschi non trattati o disbiotici con femmine non trattate. I cuccioli di topo nati da padri disbiotici hanno mostrato un peso alla nascita significativamente inferiore e un aumento del tasso di mortalità postnatale. Diverse combinazioni di antibiotici e trattamenti con altri farmaci che inducono disbiosi (che alterano il microbiota) hanno avuto gli stessi effetti sulla prole.
È importante notare che questo effetto è reversibile. Una volta sospesa la somministrazione di antibiotici, il microbiota paterno si ristabilisce. Quando i topi ‘recuperati’ sono accoppiati con femmine non trattate, la loro prole ha un peso alla nascita e una crescita normali.
“Abbiamo osservato che gli effetti intergenerazionali scompaiono una volta ripristinato un microbiota normale. Ciò significa che qualsiasi alterazione del microbiota intestinale in grado di causare effetti intergenerazionali potrebbe essere prevenuta nei futuri padri” ha dichiarato Peer Bork, Direttore dell’EMBL di Heidelberg, che ha partecipato allo studio. “Il prossimo passo sarà capire in dettaglio come diversi fattori ambientali, come i farmaci, compresi gli antibiotici, possano influenzare la linea germinale paterna e quindi lo sviluppo embrionale.”
Ayele Denboba, primo autore della pubblicazione ed ex ricercatore del Gruppo Hackett, ora Group Leader presso il Max Planck Institute of Immunology and Epigenetics di Friburgo in Germania, ha aggiunto: “Lo studio è nato per comprendere l’impatto dell’ambiente sui padri, considerando il microbiota intestinale come un nesso di interazioni tra ospite e ambiente, e creando così un modello di causa sufficiente per valutare i rischi per la salute intergenerazionali in sistemi ecologici complessi.”
Impatto paterno sul rischio di malattie in gravidanza
Nel loro lavoro, Hackett e colleghi hanno anche osservato che alcuni difetti della placenta, tra cui una scarsa vascolarizzazione e una crescita ridotta, si verificano più frequentemente nelle gravidanze che risultano da accoppiamenti con maschi disbiotici. Le placente difettose presentano le caratteristiche tipiche di una complicazione della gravidanza comune nelle donne, chiamata gestosi, che porta a una crescita ridotta della prole ed è un fattore di rischio per lo sviluppo di molte malattie comuni in età avanzata.
“Il nostro studio dimostra l’esistenza di un canale di comunicazione tra il microbiota intestinale e il sistema riproduttivo nei mammiferi. Non solo, abbiamo anche osservato che i fattori ambientali che interrompono questa via di comunicazione nei futuri padri aumentano il rischio di malattia nella prole, alterando lo sviluppo della placenta” ha dichiarato Jamie Hackett, coordinatore del progetto di ricerca e capo di laboratorio all’EMBL di Roma. “Questo implica che nei topi, l’ambiente di un padre appena prima del concepimento può influenzare i tratti della prole indipendentemente dai fattori genetici”.
“Allo stesso tempo, abbiamo riscontrato che l’effetto si manifesta solo nella generazione immediatamente successiva, ed è necessario sottolineare che sono necessari ulteriori studi per indagare quanto questi effetti siano pervasivi e se abbiano rilevanza nell’uomo. Ci sono differenze intrinseche da considerare quando si traducono i risultati dai modelli murini all’uomo”. Hackett ha proseguito: “Ma dato il diffuso utilizzo di antibiotici nella cultura occidentale, che notoriamente alterano il microbiota intestinale, è importante considerare con maggiore attenzione gli effetti intergenerazionali paterni, e il modo in cui possono influenzare gli esiti della gravidanza e il rischio di malattie della popolazione”.
Le microbiote intestinal du père affecte la génération suivante
Une étude du groupe de recherche de Jamie Hackett à l’EMBL Rome montre que la perturbation du microbiote intestinal des souris mâles avant la conception augmente le risque de maladie chez leur progéniture
Le microbiote intestinal est la communauté microbienne présente dans le tractus gastro-intestinal. Il est responsable de la production d’enzymes, de métabolites et d’autres molécules cruciales pour le métabolisme de l’hôte et sa réponse à l’environnement.
Par conséquent, un microbiote intestinal équilibré est important pour la santé des mammifères. Par exemple, le microbiote contribue à réguler les systèmes immunitaire et endocrinien qui, à leur tour, ont un impact sur la physiologie des tissus de l’ensemble de l’organisme. Cependant, l’impact du microbiote intestinal sur la reproduction de l’hôte restait peu connu, et si un microbiote modifié chez le père pourrait influencer la condition physique de sa progéniture.
Le groupe de recherche de Jamie Hackett de l’EMBL Rome, en collaboration avec les groupes de recherche de Peer Bork et Michael Zimmermann de l’EMBL Heidelberg, a entrepris de répondre à cette question, et leurs résultats sont maintenant publiés dans la revue Nature. Les scientifiques ont montré que la perturbation du microbiote intestinal chez les souris mâles augmente la probabilité que leur progéniture naisse avec un faible poids, et meure prématurément.
Ce qui est transmis à la génération suivante
Afin d’étudier les effets du microbiote intestinal sur la reproduction des mâles et leur progéniture, les chercheurs ont modifié la composition des microbes intestinaux chez des souris mâles en les traitant avec des antibiotiques courants qui ne pénètrent pas dans le système sanguin. Cela induit une condition appelée dysbiose, où l’écosystème microbien de l’intestin se déséquilibre.
Dans le cadre d’une collaboration intersites avec les groupes Bork et Zimmermann de l’EMBL Heidelberg, les scientifiques ont analysé les changements dans la composition d’importants métabolites testiculaires. Ils ont constaté que, chez les souris mâles, la dysbiose affecte la physiologie des testicules, ainsi que la composition des métabolites et la signalisation hormonale. Au moins une partie de cet effet était liée à des changements dans les niveaux d’une hormone clé dans la circulation sanguine, la leptine, et des testicules des mâles ayant subi une dysbiose induite. Ces observations suggèrent que chez les mammifères, il existe un lien important entre l’intestin, son microbiote et la lignée germinale – un ‘axe intestin-lignée germinale’.
Pour comprendre l’importance de cet axe ‘intestin-lignée germinale’ pour les traits hérités par la progéniture, les scientifiques ont fait s’accoupler des mâles non traités et des mâles dysbiotiques avec des femelles non traitées. Les souriceaux nés de pères dysbiotiques présentaient un poids de naissance nettement inférieur et un taux de mortalité postnatale plus élevé. Différentes combinaisons d’antibiotiques ainsi que des traitements avec des laxatifs induisant la dysbiose (qui perturbent également le microbiote) ont eu les mêmes effets sur la progéniture.
Il est important de noter que cet effet est réversible. Une fois les antibiotiques retirés, le microbiote paternel se rétablit. Lorsque ces souris “rétablies” se sont accouplées avec des femelles non traitées, leur progéniture est née avec un poids de naissance et un développement normaux.
“Nous avons observé que ces effets intergénérationnels disparaissent une fois qu’un microbiote normal est rétabli. Cela signifie que toute altération du microbiote intestinal capable de provoquer des effets intergénérationnels pourrait être évitée ou traitée chez les futurs pères,” a déclaré Peer Bork, directeur de l’EMBL Heidelberg, qui a participé à l’étude. “La prochaine étape consistera à comprendre en détail comment différents facteurs environnementaux tels que les médicaments , y compris les antibiotiques, peuvent affecter la lignée germinale paternelle et, par conséquent, le développement embryonnaire.” Ayele Denboba, premier auteur de la publication et ancien post-doctorant du groupe Hackett, aujourd’hui chef de groupe à l’Institut Max Planck d’immunologie et d’épigénétique de Fribourg, en Allemagne, a ajouté : “L’étude a été initiée pour comprendre les impacts environnementaux sur les pères en considérant le microbiote intestinal comme un point d’interactions hôte-environnement, créant ainsi un modèle de cause suffisante pour évaluer les risques de santé intergénérationnels dans les systèmes écologiques complexes.”
L’impact du père sur le risque de maladie pendant la grossesse
Dans leurs travaux, Hackett et ses collègues ont également découvert que des anomalies placentaires, notamment une mauvaise vascularisation et une croissance réduite, étaient plus fréquentes dans les grossesses impliquant des mâles dysbiotiques. Les placentas défectueux présentaient les caractéristiques d’une complication fréquente de la grossesse chez l’humain, la pré-éclampsie, qui entraîne un retard de croissance chez la progéniture et constitue un facteur de risque pour le développement d’un large éventail de maladies courantes à un stade ultérieur de la vie.
“Notre étude démontre l’existence d’un canal de communication entre le microbiote intestinal et le système reproducteur chez les mammifères. De plus, les facteurs environnementaux qui perturbent ces signaux chez les futurs pères augmentent le risque de problèmes de santé chez leur progéniture, en altérant le développement du placenta,” a déclaré Jamie Hackett, coordinateur du projet de recherche et chef de groupe à l’EMBL Rome. “Cela implique que, chez la souris, l’environnement du père juste avant la conception peut influencer les traits de sa progéniture, indépendamment de l’héritage génétique”.
“En même temps, nous constatons que l’effet ne concerne qu’une seule génération, et je tiens à préciser que d’autres études sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure ces effets sont généralisés et s’ils sont pertinents pour l’homme. Il y a des différences intrinsèques à prendre en compte lorsque l’on transpose les résultats des modèles obtenus chez la souris à l’homme.” Hackett poursuit : “Mais compte tenu de la prévalence généralisée des pratiques alimentaires et antibiotiques dans la culture occidentale qui sont connues pour perturber le microbiote intestinal, il est important d’examiner plus attentivement les effets intergénérationnels paternels, et la façon dont ils peuvent affecter les résultats de la grossesse et le risque de maladie de la population.”
La microbiota intestinal del padre afecta a la próxima generación
Un estudio del grupo Hackett de EMBL Roma muestra que alterar la microbiota intestinal de ratones macho antes de la concepción incrementa el riesgo de enfermedades en su descendencia
La microbiota intestinal es la comunidad microbiana que habita el tracto gastrointestinal. Es la responsable de producir enzimas, metabolitos, y otras moléculas cruciales para el metabolismo y la respuesta a factores ambientales.
En consecuencia, una microbiota intestinal equilibrada es importante para la salud de los mamíferos y ayuda a regular el sistema inmune y endocrino. Esto, a su vez, afecta la fisiología de los tejidos de todo el cuerpo. Sin embargo, se sabía poco sobre el impacto de la microbiota intestinal en la reproducción del huésped, y si la alteración en la microbiota del padre puede influir en su descendencia.
El grupo Hackett en EMBL Roma, en colaboración con los grupos Bork y Zimmermann de EMBL Heidelberg, se propusieron responder a esta pregunta, y publican ahora los resultados en la revista Nature. Los científicos demostraron que una alteración en la microbiota intestinal en los ratones macho, incrementa la probabilidad de que sus crías nazcan con bajo peso, tengan una restricción severa del crecimiento y mueran prematuramente.
Lo que se transmite a la siguiente generación
Para estudiar los efectos de la microbiota intestinal en la reproducción masculina y su descendencia, los investigadores alteraron la composición de la microbiota intestinal en ratones macho, tratándolos con antibióticos comunes que no entran en el flujo sanguíneo. Esto induce a una condición llamada disbiosis, en la cual el ecosistema microbiano en el intestino se desequilibra. Los científicos analizaron entonces los cambios en la composición de importantes metabolitos testiculares.
Descubrieron que en ratones macho, la disbiosis afecta la fisiología de los testículos, así como la composición de los metabolitos y la señalización hormonal. Al menos parte de este efecto fue mediado por cambios en los niveles de la hormona clave leptina en la sangre y en los testículos de machos con disbiosis inducida. Estas observaciones sugieren que en los mamíferos existe un ‘eje intestino-línea germinal’ como una conexión importante entre el intestino, su microbiota y la línea germinal.
Para comprender la relevancia que este eje ‘intestino-línea germinal’ tiene para los rasgos heredados por la descendencia, los científicos cruzaron machos no tratados y machos disbióticos con hembras no tratadas. Las crías de ratón nacidas de padres disbióticos mostraron pesos significativamente más bajos al nacer y una mayor tasa de mortalidad postnatal. Diferentes combinaciones de antibióticos y tratamientos con laxantes que inducen a la disbiosis (que también alteran la microbiota) afectaron de manera similar a la descendencia.
Es importante destacar que este efecto es reversible. Cuando se retiran los antibióticos, la microbiota paterna se recupera. Cuando los ratones ‘recuperados’ fueron cruzados con hembras no tratadas, sus crías nacieron con un peso normal y también se desarrollaron de manera normal.
“Hemos observado que estos efectos intergeneracionales desaparecen cuando la microbiota es restaurada. Esto significa que cualquier alteración de la microbiota intestinal capaz de provocar efectos intergeneracionales podría prevenirse o tratarse en los futuros padres,” afirmó Peer Bork, Director de EMBL Heidelberg, quien participó en el estudio. “El siguiente paso será comprender en detalle cómo diferentes factores ambientales, como medicamentos, incluidos los antibióticos, pueden alterar la línea germinal paterna y, por tanto, al desarrollo embrionario.” Ayele Denboba, primer autor de la publicación y ex postdoctorando en el Grupo Hackett, ahora jefe de grupo en el Instituto Max Planck de Inmunología y Epigenética de Friburgo (Alemania), añadió: “El estudio se originó para comprender el impacto ambiental en los padres considerando la microbiota intestinal como un nexo de interacciones huésped-ambiente, creando así un modelo de causa suficiente para evaluar los riesgos intergeneracionales para la salud en sistemas ecológicos complejos.”
Impacto paterno en el riesgo de enfermedades obstétricas
En su trabajo, Hackett y sus colegas también descubrieron que defectos placentarios como una vascularización deficiente y un crecimiento reducido, ocurren de manera más frecuente en embarazos que involucran machos disbióticos. Las placentas afectadas mostraron características de una complicación común del embarazo en humanos llamada preclamsia, que conduce a un crecimiento deficiente de la descendencia y es un factor de riesgo para desarrollar una amplia gama de enfermedades comunes en el futuro.
“Nuestro estudio demuestra la existencia de un canal de comunicación entre la microbiota intestinal y el sistema reproductor de los mamíferos. Es más, los factores ambientales que perturban estas señales en los futuros padres aumentan el riesgo de salud adversa en la descendencia, al alterar el desarrollo de la placenta”, afirmó Jamie Hackett, coordinador del proyecto de investigación y jefe de grupo en EMBL Roma. “Esto implica que, en ratones, el entorno del padre justo antes de la concepción puede influir en los rasgos de la descendencia independientemente de la herencia genética.”
“Por otro lado, descubrimos que el efecto es sólo para una generación, y quiero dejar claro que se necesitan más estudios para investigar hasta qué punto estos efectos son generalizados y si tienen relevancia en humanos. Hay diferencias intrínsecas que deben tenerse en cuenta al trasladar los resultados de los modelos de ratones a los humanos.” Hackett agregó: “Dada la prevalencia generalizada de prácticas alimentarias y antibióticas en la cultura occidental, que son conocidas por alterar la microbiota intestinal, es importante considerar los efectos intergeneracionales paternos más cuidadosamente, y cómo pueden estar afectando a los resultados del embarazo y el riesgo de enfermedad de la población.”
Eine Studie der Hackett-Gruppe am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Rom zeigt, dass Beeinträchtigungen des Darmmikrobioms bei männlichen Mäusen vor der Empfängnis das Krankheitsrisiko ihrer Nachkommen erhöht
Die Darmmikrobiota ist die mikrobielle Gemeinschaft, die den Gastrointestinaltrakt bewohnt. Sie ist verantwortlich für die Produktion von Enzymen, Stoffwechselprodukten und anderen Molekülen, die für den Stoffwechsel des Wirts und als Reaktion auf die Umwelt entscheidend sind.
Folglich ist eine ausgewogene Darmmikrobiota in vielerlei Hinsicht wichtig für die Gesundheit von Säugetieren, z. B. bei der Regulierung des Immun- und Hormonsystems. Dies wiederum wirkt sich auf die Physiologie des Gewebes im gesamten Körper aus. Bisher war jedoch wenig darüber bekannt, wie sich die Darmmikrobiota auf die Fortpflanzung des Wirtes auswirkt und ob eine veränderte Mikrobiota des Vaters die Gesundheit seiner Nachkommen beeinflussen könnte.
Die Hackett-Gruppe am EMBL Rom machte sich in Zusammenarbeit mit den Bork- und Zimmermann-Gruppen am EMBL Heidelberg daran, diese Frage zu beantworten, und veröffentlichte ihre Ergebnisse jetzt in der Fachzeitschrift Nature. Die Forschenden wiesen nach, dass eine Beeinträchtigung der Darmmikrobiota bei männlichen Mäusen die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ihre Nachkommen mit geringem Gewicht geboren werden, ein stark eingeschränktes Wachstum aufweisen und vorzeitig sterben.
Was an die nächste Generation weitergegeben wird
Um die Auswirkungen der Darmmikrobiota auf die männliche Fortpflanzung und ihre Nachkommen zu untersuchen, veränderten die Forschenden die Zusammensetzung der Darmmikroben bei männlichen Mäusen, indem sie die Mäuse mit gängigen Antibiotika, welche nicht in die Blutbahn gelangen, behandelten. Dies führt zu einer sogenannten Dysbiose, bei der das mikrobielle Ökosystem im Darm aus dem Gleichgewicht gerät.
Anschließend analysierten die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen die Veränderungen in der Zusammensetzung wichtiger Hodenstoffwechselprodukte. Sie fanden heraus, dass die Dysbiose bei männlichen Mäusen die Größe und die Physiologie der Hoden sowie die Zusammensetzung der Metaboliten und die Hormonsignalisierung beeinflusst. Zumindest ein Teil dieser Wirkung wurde durch Veränderungen des Spiegels des Schlüsselhormons Leptin im Blut und in den Hoden von Männchen mit induzierter Dysbiose vermittelt. Diese Beobachtungen legen nahe, dass bei Säugetieren eine “Darm-Keimbahn-Achse” als wichtige Verbindung zwischen dem Darm, seiner Mikrobiota und der Keimbahn existiert.
Um die Bedeutung dieser “Darm-Keimbahn-Achse” für die Vererbung von Merkmalen an die Nachkommen zu verstehen, paarten die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen unbehandelte und dysbiotische Männchen jeweils mit unbehandelten Weibchen. Mäusewelpen, die von dysbiotischen Vätern gezeugt wurden, wiesen ein deutlich geringeres Geburtsgewicht und eine höhere postnatale Sterblichkeitsrate auf. Verschiedene Kombinationen von Antibiotika sowie Behandlungen mit Dysbiose-induzierenden Laxantien (die ebenfalls die Mikrobiota beeinträchtigen) wirkten sich ähnlich auf die Nachkommen aus.
Wichtig ist die Feststellung, dass dieser Effekt reversibel ist. Sobald die Antibiotika abgesetzt werden, erholt sich die väterliche Mikrobiota. Wenn Mäuse mit ‘erholter’ Mikrobiota mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, kamen ihre Nachkommen mit normalem Geburtsgewicht zur Welt und entwickelten sich ebenfalls normal.
“Wir haben beobachtet, dass diese Auswirkungen zwischen Generationen verschwinden, sobald eine normale Mikrobiota wiederhergestellt ist. Das bedeutet, dass Veränderungen der Darmmikrobiota, die intergenerative Effekte verursachen können, bei zukünftigen Vätern verhindert werden könnten,” sagte Peer Bork, Direktor des EMBL Heidelberg, der an der Studie beteiligt war. “Der nächste Schritt wird sein, im Detail zu verstehen, wie verschiedene Umweltfaktoren wie Medikamente, einschließlich Antibiotika, die väterliche Keimbahn und damit die Embryonalentwicklung beeinflussen können.”
Ayele Denboba, Erstautor der Publikation, ehemaliger Postdoc in der Hackett-Gruppe und jetzt Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Immunologie und Epigenetik in Freiburg, fügte hinzu: “Die Studie entstand, um die Umwelteinflüsse auf Väter zu verstehen, indem die Darmmikrobiota als ein Nexus von Wirt-Umwelt-Interaktionen betrachtet wurde, wodurch ein hinreichendes Ursachenmodell geschaffen wurde, um intergenerationelle Gesundheitsrisiken in komplexen ökologischen Systemen zu bewerten.”
Auswirkungen des Vaters auf das Krankheitsrisiko während der Schwangerschaft
In ihrer Arbeit entdeckten Hackett und seine Kollegen auch, dass Plazentadefekte, einschließlich schlechter Vaskularisierung und vermindertem Wachstum, häufiger bei Schwangerschaften durch dysbiotischen Männchen auftraten. Die defekten Plazenten wiesen die Merkmale einer beim Menschen häufig auftretenden Schwangerschaftskomplikation, der Präeklampsie, auf, die das Wachstum der Nachkommen beeinträchtigt und ein Risikofaktor für die Entwicklung einer ganzen Reihe von Krankheiten im späteren Leben ist.
“Unsere Studie zeigt, dass es Kommunikation zwischen der Darmmikrobiota und dem Fortpflanzungssystem von Säugetieren gibt. Darüber hinaus erhöhen Umweltfaktoren, die diese Signale bei angehenden Vätern beeinträchtigen, das Risiko für negative Auswirkungen aud die Gesundheit der Nachkommen durch Veränderungen der Plazentaentwicklung”, sagte Jamie Hackett, Koordinator des Forschungsprojekts und Leiter der EMBL Rom-Gruppe. “Das bedeutet, dass bei Mäusen die Umgebung des Vaters kurz vor der Empfängnis die Eigenschaften der Nachkommen unabhängig von der genetischen Vererbung beeinflussen kann.”
“Gleichzeitig stellen wir fest, dass der Effekt nur für eine Generation gilt, und ich sollte klarstellen, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, wie weitreichend diese Effekte sind und ob sie auch für den Menschen von Bedeutung sind. Bei der Übertragung von Ergebnissen aus Mausmodellen auf den Menschen müssen intrinsische Unterschiede berücksichtigt werden”, so Hackett weiter. “Angesichts der in der westlichen Kultur weit verbreiteten Ernährungs- und Antibiotikapraktiken, von denen bekannt ist, dass sie die Darmmikrobiota beeinträchtigen, ist es wichtig, die väterlichen intergenerationalen Effekte – und wie sie sich auf Schwangerschaft und Krankheitsrisiko auswirken könnten – genauer zu betrachten.”
