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Human and mouse cells run at different speeds
EMBL scientists uncover the biochemical mechanisms that govern the tempo of embryo development
Scientists from the RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research, EMBL Barcelona, Universitat Pompeu Fabra, and Kyoto University have found that the rhythmic signal of the segmentation clock – a genetic network that governs the sequential formation of the body pattern in embryos – beats more slowly in humans than in mice. The difference is due to certain biochemical reactions progressing in human cells at a lower rate.
Each species with its own tempo
In the early phase of vertebrate development, the embryo develops into a series of segments that eventually differentiate into various types of tissues, such as muscles or bones. This process is governed by an oscillating biochemical process, known as the segmentation clock, which varies in speed between species. In mice, each oscillation of the segmentation clock takes about two hours, while in human cells it takes five hours. However, why the length of this cycle varies between species has remained a mystery.
To solve this enigma, the researchers used mouse embryonic stem cells and human induced pluripotent stem (iPS) cells – both of which have the ability to specialise to form other cell types in the body. The researchers transformed them into a cell type known as presomitic mesoderm (PSM), whose development is governed by the segmentation clock.
The scientists first examined whether the difference in oscillation frequency between the two cell types was due to the ways that multiple cells communicate with each other, or instead could be found in the biochemical processes within each individual cell. Using experiments that either isolated cells or blocked important signals, they found out that it was the biochemical processes within individual cells that were responsible.
Different biochemical reaction speeds explain why mice develop faster than humans
Once it was clear that the key processes governing segmentation clock oscillations occurred inside the cells, the researchers suspected that the difference might be due to a master gene called HES7. They performed a number of experiments in which they swapped the HES7 genes between human cells and mouse cells, but to their surprise this did not affect the cycle.
“Failing to show a difference in the gene expression left us with the possibility that the difference in oscillation frequency was driven by different biochemical reactions within the cells,” says corresponding author Miki Ebisuya, Group Leader at EMBL Barcelona, who performed the work at RIKEN BDR and at EMBL.
But what exactly were these differences? To find out, the team looked at the degradation rate of the HES7 protein, which plays a key role in the oscillation cycle in both mice and humans. They observed that both the human and the mouse version of the HES7 protein were degraded more slowly in human cells than in mouse cells. They also discovered that the time it took cells to transcribe the HES7 gene into messenger RNA (mRNA), to process the mRNA molecule, and to translate it into proteins was significantly different. “We could thus show that it was indeed the cellular environment in human and mouse cells that made the difference in the biochemical reaction speeds, and thus in the time scales involved,” says Ebisuya.
Towards a better understanding of vertebrate development
As Ebisuya explains, their observations led the scientists to develop the concept of ‘developmental allochrony’, a term that means something develops over different times. “Our study will help us to understand the complicated process through which vertebrates develop,” says Ebisuya. “One of the key remaining questions we’d like to answer is what exactly drives the differences in reaction rates in mouse and human cells. We plan to shed light on this mystery in the near future.”
El reloj del desarrollo de las células humanas y de los ratones funciona a velocidades diferentes
El reloj interno que gobierna el desarrollo de los embriones es más lento en los humanos que en los ratones. Las diferencias entre las especies en cuanto al ritmo de desarrollo se basan en la velocidad de sus reacciones bioquímicas.
Científicos del Centro de Investigación de Dinámica de Biosistemas RIKEN, del EMBL Barcelona, de la Universitat Pompeu Fabra y de la Universidad de Kyoto han descubierto que la señal rítmica del “reloj de segmentación”, una red de genes que gobierna la formación secuencial del patrón corporal en embriones, late más lento en humanos que en ratones. La diferencia se debe a que algunas reacciones bioquímicas en las células humanas progresan a un ritmo menor.
Cada especie a su ritmo
En la fase inicial del desarrollo de los vertebrados, el embrión se desarrolla en una serie de segmentos que finalmente se diferencian en varios tipos de tejidos, como músculos o huesos. Este proceso se rige por un proceso bioquímico oscilante, conocido como “reloj de segmentación”, que varía en velocidad según la especie. En ratones, cada oscilación del reloj de segmentación tarda unas dos horas, mientras que en las células humanas tarda cinco horas. Sin embargo, sigue siendo un misterio el motivo por el cual la duración de este ciclo es diferente entre las distintas especies.
Para resolver este enigma, los investigadores han utilizado células madre embrionarias de ratón y células madre pluripotentes inducidas humanas (iPS). Ambas tienen la capacidad de especializarse para formar otros tipos de células en el cuerpo. Los científicos las han transformado en un tipo celular conocido como mesodermo presomítico (PSM), cuyo desarrollo está regido por el ¨reloj de segmentación¨.
Primero, los científicos han estudiado si la diferencia en la frecuencia de oscilación entre los dos tipos de células se debe a la forma en la que las células se comunican entre sí, o si el origen de la discrepancia se encuentra en los procesos bioquímicos dentro de cada célula. Mediante experimentos de aislamiento de células o de bloqueo de señales importantes, se han dado cuenta de que son los procesos bioquímicos dentro de las células los que causan las diferentes frecuencias.
Velocidades de reacción bioquímica diferentes explican por qué los ratones se desarrollan más rápido que los humanos
Una vez confirmado que los procesos clave que gobiernan las oscilaciones del reloj de segmentación ocurren dentro de las células, los investigadores comenzaron a sospechar que la diferencia en los ritmos de desarrollo podría deberse a un gen llamado HES7. Sin embargo, para su sorpresa, una serie de experimentos en los que intercambiaron los genes HES7 entre células humanas y células de ratón no afectó la duración del ciclo.
“No haber sido capaces de mostrar una diferencia en la expresión génica nos dejó con la única posibilidad de que la diferencia en la frecuencia de oscilación se debiera a las diferentes reacciones bioquímicas dentro de las células”, comenta Miki Ebisuya, quien actualmente se desempeña como líder de grupo en EMBL Barcelona , y que ha realizado el trabajo en el RIKEN BDR y en el EMBL.
Pero, ¿en qué consisten exactamente estas diferencias? Para averiguarlo, el equipo ha examinado la tasa de degradación de la proteína HES7, que desempeña un papel clave en el ciclo de oscilación, tanto en ratones como en humanos. Y han observado que la proteína HES7 se degrada más lentamente en células humanas que en células de ratón. También han descubierto que el tiempo que tardan las células en transcribir el gen HES7 en ARN mensajero (ARNm), procesar la molécula de ARNm y traducirlo en proteínas es significativamente diferente. “De este modo, hemos podido demostrar que es el entorno celular de las células humanas y de ratón el que marca la diferencia en las velocidades de reacción bioquímica y, por tanto, en las escalas de tiempo implicadas”, asevera Ebisuya.
Hacia una mejor comprensión del desarrollo de los vertebrados
Como explica Ebisuya, sus observaciones han llevado a los científicos a desarrollar el concepto de “alocronía del desarrollo”, un término que significa que algo se desarrolla en escalas de tiempos diferentes. “Nuestro estudio nos ayudará a comprender el complicado proceso a través del cual se desarrollan los vertebrados”, añade Ebisuya. “Una de las preguntas clave que queda pendiente y que nos gustaría responder es a qué se deben exactamente las diferencias en las tasas de reacción en las células humanas y en las de ratón. Queremos arrojar luz sobre este misterio en un futuro próximo”.
